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脂肪族化合物

  起首,作家行使苯-1,2-二胺(1a)和2-溴-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(2a)行动模板底物来摸索反映要求。当行使S8(20 mol%)和Na2CO3(3当量)举办反适时,正在MeCN(1 mL)中于130 ℃反映16小时,获得所需产品N-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺(3a),收率为89%,这也是最佳要求(图2)。

  集合上述尝试张望和先前的报道,如图7所示,作家提出了S8催化的卤代二氟化合物的三重裂解的机理。反映物1的巯基去质子化,然后亲核侵犯到S8上,获得开环的硫烷基负离子I,然后中心体I与α-三卤代酰胺反映物2的分子间亲核庖代导致正在氨基酰胺II中发作新的C-N键。策画获得的该步调的自正在能为28.2 kcal/mol,这是扫数转化的决速步。随后,中心体II的氟化氢打消获得单氟庖代的亚胺III。X-S键的裂解可开释S8,通过开释负离子物质IV来达成催化轮回。然后通过X分子内亲核加成到亚胺上,环化获得中心体V,其能够进一步脱氟获得所需的产品。

  为了进一步拓宽该编制的底物鸿沟,作家视察了2-氨基苯硫酚与各样卤代二氟试剂的反映。这种S8推进的溴代二氟化合物的三重裂解也能够用于2-氨基苯硫酚和一系列N-芳基和N-烷基衍生的二氟溴代酰胺反映,也许以54-90%的产率获得N-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(7a-7m),7h的机闭由单晶予以确证。别的,N,N-二烷基庖代的二氟溴代酰胺正在该要求下也是耐受的,主意产品7n-7s的产率适中至杰出。值得提防的是,产品7q是具有抗结核活性紧张种别的苯并噻唑。二氟溴乙酸乙酯与2-氨基苯硫酚的反映也是胜利的,7t和7u产率诀别为75%和46%。

  总结:华侨大学宋秋玲教讲课题构成功地开荒了一种有用且直接的S8推进的2-酰胺/酯苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑的合成措施,由简陋易得的邻苯二胺、邻氨基苯酚和邻氨基苯硫酚通过卤代二氟化合物的三重裂解合成。该反映不须要过渡金属催化剂、配体和外部氧化剂,产率精良,底物合用性平凡,可用于具有活性含N杂环的构修。

  原题目:华侨大学宋秋玲课题组Chem. Sci.: 操纵S8-催化溴代二氟化合物的三重裂解构修含N-杂环

  有了最佳反映要求,作家评估了这种S8推进的溴代二氟化合物三重裂解用于合成苯并咪唑的普适性。起首,作家视察了一系列与邻苯二胺反映的二氟溴乙酰胺,除了2-溴-2,2-二氟-N-异丙基-乙酰胺(2a)以外,叔丁基、苄基、烯丙基、苯基和环丙基庖代的溴二氟酰胺也都合用于这种S8推进的三重裂解,以32%-93%的产率获得主意产品(3a-3f)。作家还研讨了很众N-二庖代的二氟溴乙酰胺化合物,如2-溴-2,2-二氟-1-(吡咯烷-1-基)-1-乙酮(2g)是该转化的杰出夫妇体,也许以74%的收率获得3g。N-二乙基和N-二苄基溴代二氟酰胺2h和2i也能够出席该反映,诀别以45%和91%产率获得苯并咪唑3h和3i。随后,作家视察了邻苯二胺的底物鸿沟。一系列具有差异电性的邻苯二胺都是适当的底物,以30%-77%的产率获得主意苯并咪唑(3j-3n)。用己二胺处置二氟溴乙酸乙酯也是胜利的,而且能够中等产率取得所需的1H苯并-[d]咪唑-2-羧酸乙酯(3o),这卓越了该措施的普适性。为了验证该计划的可扩展性,作家还举办了邻苯二胺(1a)和2-溴-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(2a)的克级反映,很容易的以80%的产率获得3a。

  C-F键的活化为分子构修启示了新的平台,但闭于C-F键的无金属活化却鲜有报道。正在过去的几十年中,卤代二氟化合物(XCF2R)通过一次C-X裂解,也许迅疾制备众种二氟烷基化化合物(图1A)。除单裂解外,卤代二氟化合物还能够经C-X和C-R键的双重裂解用作二氟卡宾前体,将二氟甲基单位引入主意分子。迩来,华侨大学宋秋玲教讲课题组通过行使BrCF2COOEt(或ClCF2COONa)行动新的C1源,开荒了一种全新的含氮化合物构修计谋,这也是首例BrCF2COOEt(或ClCF2COONa)的四重裂解。鉴于对卤代二氟化合物的四重裂解研讨,作家设思是否有恐怕通过采取性地裂解三个C-X键来完毕卤代二氟化合物的无过渡金属三重裂解,借使胜利,则能够凭据须要采取性地正在卤代二氟化合物上断裂含氟碳上的四个键中的任何一个,这将进一步扩展卤代二氟化合物的效用,并充裕氟化学,联系研讨劳绩即日楬橥正在Chem.Sci.上(DOI:10.1039/C9SC01333D)。

  然而,这种转化须要处置几个寻事:(1)C-F键过于安稳并且过于惰性,没有过渡金属援助或强碱,若何取胜能垒;(2)若何正在统一碳原子上采取性裂解三个C-X键,征求两个分外不变的脂肪族C-F键(485.6 kJ/mol),同时保存弱C-C键(332 kJ/mol);(3)若何操纵原位天生的C2源并将其转换为有代价的产品。正在作家以前的事务中,卤代二氟化合物的皂化是完毕四重裂解的肇端步调。借使压制二氟烷基化化合物的皂化,则恐怕完毕卤代二氟化合物的三重裂解,取得各样2-酰胺基/酯基庖代的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑(图1B),这些机闭单位平凡存正在于生物活性分子中。这是首例卤代二氟化合物无金属要求下的三重裂解,同时它也为高代价的含氮杂环供给了适用的合成措施。

  目前S8推进的溴代二氟化合物的三重裂解也能够扩展到2-氨基苯酚,用于构修2-酰氨基/酯苯并噁唑。如图4所示,正在芳环上具有差异庖代基的一系列N-苯基庖代的二氟溴代酰胺正在该转化中发扬出杰出的反映性,获得苯并噁唑(5a-5e),手机购彩产率为61-73%。除了N-苯基庖代的二氟溴代酰胺以外,各样N-苄基庖代的二氟溴代酰胺也是杰出的底物,产品5f-5l产率杰出,5h的机闭通过X-射线晶体学阐述获得确证。N-烷基单庖代的二氟溴代酰胺也能够就手举办该反映,以中等产率获得苯并噁唑5m-5t。更大位阻的N-二庖代二氟溴代酰胺正在类似要求下也是兼容的,主意产品5u-5w的产率为38-63%。最佳反映要求也证实合用于很众2-氨基苯酚,它们能够很容易地转化成相应的苯并噁唑(5x-5z)。此外,溴代二氟乙酸乙酯和2-氨基苯酚的反映能够中等收率发作5za,其可水解成羧酸或转化成其他衍生物。

  为了阐明反映机理,作家举办了一系列比照尝试。正在没有S8的情形下举办反适时没有检测到希望的杂环。当行使2-氨基苯硫酚行动肇端原料时,获得60%收率的2 -((2-氨基苯基)硫代)2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(8c)。为了确定8c是否是中心体,将取得的8c用于准则要求,然而,未张望到反映,这说明8c不是该转化的中心体。鉴于该结果,作家料想逛离NH2基应优先与2反映。为了测试假设,作家行使当量的苯胺、苯酚和苯硫酚行动增添剂,用2a处置苯胺(9),当苯酚或苯硫酚到场到反映中时检测到硫代酰胺10,这说明化合物10恐怕是该转化的中心体。随后,正在准则要求下使硫代酰胺10与苯胺(9),苯酚或苯硫酚反映,未张望到进一步的转化,恐怕是因为分子间反映形式坚苦或者说明硫代酰胺10不是该转化的环节中心体。为了验证反映是否是由溴代二氟化合物与S8激发,作家还举办了2-溴-2,2-二氟-N-异丙基乙酰胺(2a)和S8的反映。然则,通过阐述反映同化物和18F-NMR没有检测到转化。以是,摒除了S8起首与二氟烷基化试剂反映的恐怕性。作家还举办了自正在基逮捕尝试,说明该转化不涉及自正在基的反映。


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