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香豆素

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  第6章 香豆素和木脂素 1、清晰香豆素和木脂素的分散、生源途径和 心理活性。 2、熟识香豆素和木脂素的布局和分类。 3、职掌香豆素和木脂素的理化性子和检识。 4、职掌香豆素的提取、阔别法子。 5、熟识香豆素和木脂素的波谱解析。 概述 香豆素、木脂素都是植物体内存正在的一类具有C6-C3根本骨架的化学因素,也称苯丙素类。生物合成由桂皮酸途径而来。 广义上讲,苯丙素类因素还包罗简易苯丙素、黄酮类等自然清香族化合物。 简易苯丙素类包罗苯丙烯、苯丙醇、苯丙醛、苯丙酸等类型。 狭义而言,苯丙素类化合物是指简易苯丙素类、香豆素类、木脂素类。 苯丙素类是自然存正在的一类含有一个或几个C6----C3基团的酚性物质。 苯丙素类的存正在闭连到植物成长的安排用意和抗御病害的侵袭用意。其具有较渊博的心理活性,也是很受珍视的一类自然因素。 分类 举例 正在生物合成中,苯丙素类化合物均由桂皮酸途径(cinnamic acid pathway)合成而来。简直而言,碳水化合物经莽草酸途径(shikimic acid pathway)合成苯丙氨酸(phenylalanine),苯丙氨酸正在苯丙氨酸脱氨酶(phenylalanine ammonialyase,PAL)的用意下,脱去氨基天生桂皮酸(cinnamic acid)衍生物,从而造成了C6-C3根本单位。 苯丙素类化合物生物合成的闭节前体是对羟基桂皮酸(p-hydroxy cinnamic acid),纯粹从布局上看,对羟基桂皮酸能够由苯丙氨酸经脱氨、羟化而来,也可由酪氨酸(tyrosine)脱氨而来。 但有咨议注解,正在上等植物中,苯丙氨酸脱氨酶(PAL)是广布性的酶,而酪氨酸脱氨酶(tyrosine ammonialyase,TAL)仅分散正在禾本科植物中,且正在上等植物中简直不存正在使苯丙氨酸氧化成为酪氨酸的酶。以是,苯丙素类化合物正在生物合成上均起原于苯丙氨酸。 (一)苯丙烯类 丁香挥发油的闭键因素丁香酚(eugenol),八角茴香挥发油的闭键因素茴香脑(anethole),细辛、菖蒲及石菖蒲挥发油中的闭键因素α-细辛醚(α-asarone)、β-细辛醚(β-asarone),均是苯丙烯类化合物。 (二)苯丙醇类 松柏醇(coniferol)是常睹的苯丙醇类化合物,正在植物体中缩合后造成木质素。紫丁香酚苷(syringinoside)是从刺五加中获得的苯丙醇苷,均属苯丙醇类化合物。 (四)苯丙酸类 苯丙酸衍生物及其酯类,是中药中紧急的简易苯丙素类化合物。桂皮酸存正在于桂皮中,咖啡酸(caffeic acid)存正在于蒲公英中,阿魏酸(ferulic acid)是当归的闭键因素,丹参素(danshensu)是丹参活血化瘀的水溶性因素,均属苯丙酸类。 简易苯丙素类衍生物还可与糖或众元醇联合,以苷或酯的外面存正在于植物中,此类化合物往往具有较强的心理活性。 如茵陈的利胆因素绿原酸(chlorogenic acid),金银花的抗菌因素3,4-二咖啡酰基奎宁酸(3,4-dicaffeoyl quinic acid),南沙参(Adenophora tetraphylla)中的酚性因素沙参苷I(shashenoside I) 举动我邦中医药宝库中紧急而常用的种类,金银花已有千年的临床利用史册。绿原酸是一种众酚类化合物,是由咖啡酸(eafeic acid)与奎尼酸(quinic acid)造成的缩酚酸,是植物体正在有氧呼吸进程中经莽草酸途径形成的一种苯丙素类化合物。绿原酸渊博分散忍冬科,蔷薇科,菊科,茜草科和杜仲科等植物中,是目前公认的金银花中闭键有用因素之一,被举动金银花药材及其制剂的质地限定目标之一。咨议注解绿原酸具有抗氧化,排除自正在基,抗癌变,抗菌,抗病毒,安排免疫等用意 2010年中邦药典规则绿原酸含量不得少于1.5%。正在含有金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等具有清热解毒用意的打针剂中,均含有绿原酸。而这类打针剂中不良反映较众。 卫生部《药品程序》收录具有清热解毒、抗菌消炎的中成药170种,均含有绿原酸且为闭键因素。目前,正在银黄制剂、双黄连制剂等药品的临盆中,已将绿原酸举动质地限定的紧急目标之一。绿原酸等众酚类物质被称为“第七类养分素”,被渊博用于保健行业,增加了绿原酸的保健药品具有清热解毒、养颜润肤、消弭烟酒过众等特色。 绿原酸是一种新型高效的酚型自然抗氧化剂,正在某些食物中可庖代或个别庖代目前常用的人工合成的抗氧化剂。如正在猪油中出席少量绿原酸,可提升猪油的抗氧化巩固性,拉长保质期。绿原酸具有增香和护色用意,可用于食物和果品的保鲜. 因为绿原酸具有抗氧化用意,以是它能够维持胶原卵白不受活性氧等自正在基的捣乱并能有用制止紫外线对人体皮肤的损伤用意。现正在已有众项闭于增加绿原酸用于抗脲酶化妆品、制止紫外线、皮肤防晒剂以及染发剂对头发毁伤的欧洲专利。日本也愚弄绿原酸及其衍生物的抗氧化特质研制出了抗衰老的护肤用品。 简易苯丙素类的提取与阔别 简易苯丙素类因素依其极性巨细和融化性的差别,凡是用有机溶剂或水提取,遵从中药化学因素阔别的凡是法子阔别,如硅胶柱色谱、高效液相色谱等。 此中苯丙烯、苯丙醛及苯丙酸的简易酯类衍生物众具有挥发性,是挥发油清香族化合物的闭键构成个别,可用水蒸汽蒸馏法提取。 苯丙酸衍生物是植物酸性因素,可用有机酸的旧例法子提取。 黄曲霉素 据报道,正在二十世纪七十年代,英邦的一个养鸡场里发作了一件惊人的事:十万只壮健肥硕的鸡,遽然扫数死灭。通过视察咨议,原本是鸡吃了一经发霉的花生所带来的一场灾难———花生里含有黄曲霉素。科学家们咨议挖掘,正在稻米、麦类、玉米和花生等发霉的粮油食品中,容易含有黄曲霉素。它是黄曲菌成长时的一种代谢产品,人和禽畜吃食后,跟着消化编制进入人和动物的肝脏,富集到必定的量今后,就会惹起肝脏的病变,导致肝癌。 黄曲霉毒素是一类真菌(如黄曲霉和寄生曲霉)的有毒的代谢产品,它们具有很强的致癌性.外传合邦粮农构制(FAO)计算,全宇宙谷物供应25%受真菌毒素污染而不行食用,此中受黄曲霉毒素污染最为急急。 黄曲霉毒素渊博存正在于谷物、饲料和食物中,畜禽摄入污染的饲料惹起动物体重降低或者激发疾病,间接通过食品链进入人体的黄曲霉毒素具有极强的致癌用意,急急威吓人类健壮。 各式动物对黄曲霉毒素均具有较高的敏锐性,低剂量会导致动物肝毁伤,高剂量激发动物癌变致死。 农作物正在田间就会受到黄曲霉的污染,收割后储藏进程中如温度和湿度适宜,黄曲霉抱子会大宗孳乳形成更众的毒素,正在粮食和饲料的储藏进程中弗成避免形成毒素,所以管理黄曲霉毒素污染谷物粮食和动物饲料是一个宇宙性困难。 紫外线照耀可使油品中的黄曲霉毒素扫数瓦解去除,操作进程不受任何外来污染,不更动被管理食物的养分因素及固有韵味,板滞化水准高,管理才华强,合用于连绵性大周围临盆。 通过邦度“十五”首轮(三年)科技攻闭,中邦医科院肿瘤病院肿瘤咨议所的明利华教养等正在邦际上初次确立:乙肝病毒浸染是惹起肝细胞癌的弗成短缺的根本病因,而黄曲霉素则是紧急的辅助病因,它能够3.5倍地填补乙肝患者的肝癌发作率。 齐二药 正在很早以前,人们挖掘极少被砍伐后的柳树桩,正在湿润夏日的夜晚会发出诱人的蓝光,假使正在之夜,蓝光仍旧明灭。据报道,朽木发光的气象,我邦古书中早有纪录。 其后,有人砍下极少柳木块,带回家,装正在玻璃瓶中,但令人缺憾的是,它并不发光。是寄生正在退步柳木桩上的一种真菌 —— 假蜜环菌。假蜜环菌的丝体能发出光来。这种会发光的菌又被称为亮菌,菌盖呈蜂蜜色,菌柄有环。亮菌爱好生涯正在和煦湿润的境况中,专居住正在发朽的柳树桩上。 亮菌甲素是从假蜜环菌中提取的有用成份 , 具有鞭策胆汁排泄 , 鞭策胆道实质物渗透 , 从而抵达利胆、解痉止痛和消炎用意 ,能革新卵白质代谢 , 从而革新肝细胞水肿、坏死和肝纤维化构制增生 , 同时能安排并提升免疫功效 , 加强吞噬细胞的用意 , 安排肝功效 , 有利于肝内病变巩固 , 鞭策受损的肝细胞修复和再生 。 齐二药 丙二醇 :临盆“亮菌甲素打针液 ”的药物辅料。2006年5月 9日晚最终确认:该打针液的辅料含有毒性用意的“二甘醇 ”。定性为假药。 二甘醇又称二乙二醇醚或乙二醇醚 。英文名:Diethylene Diglycol。布局式:CH2OH-CH2-O-CH2-CH2OH。分子量为106.12。 从事药品临盆操作及质地查验的职员应经专业技巧培训 ,具有根本外面学问和实质操作本事。 而“齐二药”有的质地查验职员进厂时只投入了初中化学考查就上岗 ,没有经受专业学问培训 ,基础不懂红外光谱 ,假充原料进厂后 ,分不清真假就正在查验陈说上具名 ,使假充原料参加临盆。相闭岗亭职员也没有苛肃把闭 ,以致制作出假药“亮菌甲素打针液”并投放商场 ,形成了急急后果。 文献报道,能惹起药物过敏的中药已挖掘60余种,闭键有紫草、鱼腥草、葛根、地龙干、板蓝根、大青叶、丹参、红花、大黄、穿心莲、川贝母、胖大海、三七、乳香、乌贼骨、人参、熟地黄、蟾蜍等。 发作过敏性歇克的中药打针液有双黄连打针液、鱼腥草打针液、清开灵打针液、刺五加打针液、丹参及复方丹参打针液、茵栀黄打针液、正清风痛宁打针液、参麦及参附打针液、穿琥宁打针液、大黄藤打针液、黄瑞香打针液、川芎嗪打针液等。此中报道最众的是双黄连打针液、清开灵打针液和复方丹参打针液。。 6.1 香豆素 1.布局分类 2.理化性子 3.提取阔别 4.检识法子 5.布局咨议 6.中药实例 6.1 香豆素(coumarins) 界说:具有苯骈α-吡喃酮母核的一类自然化合物的总称,正在布局上能够当作是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。布局中众连有含氧基团,如-OH等。至2003年挖掘的1997种。 存正在外面:逛离形态或与糖联合成苷。 心理活性:如秦皮、补骨脂、蛇床子、胡桐等。 香豆素类化合物正在生物合成上根源于对羟基桂皮酸,所以,正在7位有含氧官能团庖代。正在目前获得的自然香豆素因素中,除了香豆素等35个化合物外,均正在7位接连含氧官能团。 所以,无论是从生源途径,仍旧从化学布局上看,7-羟基香豆素(umbelliferone,伞形花内酯)都能够为是香豆素类化合物的根本母核。 分散 香豆素类是渊博分散正在上等植物中的中药因素,亦有少数来自微生物(如黄曲霉菌、假蜜环菌等)及动物。富含香豆素类因素的植物类群有伞形科、芸香科、菊科、豆科、茄科、瑞香科、兰科、木樨科、五加科、藤黄科等。中药独活、白芷、前胡、蛇床子、九里香、茵陈、补骨脂、秦皮、续随子等都含有香豆素类因素。 正在植物体内,香豆素类因素可分散于花、叶、茎、皮、果(种子)、根等各个部位,常常以根、果(种子)、皮、小嫩的枝叶中含量较高。同科属植物中的香豆素类因素常具有形似的布局特色,往往是一族或几族同化物共存于统一植物中。 香豆素类因素具有众方面的生物活性,是一类紧急的中药活性因素。 秦皮中七叶内酯(aesculetin)和七叶苷(aesculin)是调治痢疾的有用因素。茵陈中滨蒿内酯(scoparone)、假蜜环菌中亮菌甲素(armillarisin A)具有解痉、利胆用意。蛇床子中蛇床子素(osthol)可用于杀虫止痒。白芷、补骨脂中呋喃香豆素类具有光敏活性,用于调治白斑病。前胡中香豆素具有血管扩张用意。胡桐(Calophyllum lanigerum)中香豆素(+)calanolide A是强盛的HIV-1逆转录酶抑止剂,举动抗艾滋病药物研制,美邦FDA一经容许进入三期临床。 1.布局和分类 (1)简易香豆素类 (2)呋喃香豆素类 (3)吡喃香豆素类 (4)其他香豆素类 香豆素类化合物的根本母核为苯并α-吡喃酮,众人香豆素类因素只正在苯环一侧有庖代,也有个别香豆素类因素正在α-吡喃酮环上有庖代。正在苯环上各个处所(5、6、7、8)均可以有含氧官能团庖代,常睹的含氧官能团为羟基、甲氧基、糖基、异戊烯氧基及其衍生物等; 由于C6、C8的电负性较高,易于烷基化,所以,正在6、8位也常睹异戊烯基及其衍生物庖代,并可进一步和7位氧原子环合造成呋喃环或吡喃环。正在α-吡喃酮环一侧,3、4位均可以有庖代,常睹的庖代基团是小分子烷基、苯基、羟基、甲氧基等。 侧链异戊烯基片断的布局衍生与变更是香豆素类化合物布局众样化、杂乱化的闭键途径。侧链能够由一个、二个、三个、四个异戊烯基以差别的办法相连,其上的双键能够转化为环氧、醇、二醇、羰基,醇又能够进一步和糖基成苷,和酰氧基成酯,衍生出厚实的香豆素类化合物。 香豆素类因素的布局分类,闭键根据正在α-吡喃酮环上有无庖代,7位羟基是否和6、8位庖代异戊烯基缩合造成呋喃环、吡喃环来举办,常常将香豆素类化合物大致分为四类。 (1)简易香豆素 (2)呋喃香豆素 ㈡呋喃香豆素类(furocoumarins) (线型和角型) 香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基(7-羟基)环合成呋喃或吡喃环,前者称为呋喃香豆素。 环合反映的造成: 体内进程——由酶主宰反映 体外实行——碱性要求(OH-)→呋喃环 酸性要求(H+)→ 吡喃环 呋喃香豆素类因素生物合成途径: 存正在于补骨脂中的补骨脂素(psoralen),牛尾独活(Heracleum hemsleyanum)中的佛手柑内酯(bergapten),白芷中的欧芹属乙素(imperatorin)均属线型呋喃香豆素类。紫花前胡(Peucedanum decursivum)中的紫花前胡苷(nodakenin)及其苷元(nodakenetin),云前胡(Peucedanum rubricaule)中的石防风素(deltoin)均属线型二氢呋喃香豆素类。 存正在于当归中确当归素(angelin),牛尾独活中的虎耳草素(pimpinellin)、异佛手柑内酯(isobergapten)均属角型呋喃香豆素类。独活中的哥伦比亚内酯(columbianadin),旱前胡(Ligusticum daucoides)中的旱前胡甲素、乙素(daucoidin A,B)均属角型二氢呋喃香豆素类。 ㈢吡喃香豆素类(pyranocoumarins) (线型和角型) 香豆素C-6或C-8异戊烯基与邻酚羟基环合而成2‘,2’-二甲基-α-吡喃环布局,造成吡喃香豆素。这一类自然产品并不众睹。 吡喃香豆素类因素的生物合成途径: 吡喃香豆素 (4)其它香豆素 2.理化性子 (1)性状* (2)融化度* (3)内酯的碱水解反映* (4)与酸的反映 (5)双键加成反映 (6)氧化反映 理化性子 (1)性状 逛离香豆素为结晶性固体,也有个别呈玻璃态或液态。 分子量小的香豆素众具清香气息与挥发性,能随水蒸气蒸 出,并能升华。香豆素苷类大都无香味和挥发性,也不行 升华。正在紫外光下,香豆素类因素众显蓝或紫色荧光。 给电子基团可使荧光加强,吸电子使荧光削弱。苯酚和苯胺的荧光较苯强,手机购彩而硝基苯为非荧光物质。 荧光解析法聪慧度高,很众紧急的生物物质都有荧光性子。 理化性子 (2)融化度 逛离香豆素易溶于甲醇、乙醇、氯仿、等溶剂,也能溶于滚水,但不溶于冷水。香豆素苷类易溶于水、甲醇、乙醇,难溶于、苯等极性小的有机溶剂。 理化性子 (3)内酯的性子和碱水解反映 水解速率与C7位庖代基相闭:-OH-OCH3香豆素 理化性子 1.独特布局的香豆素 如C8位庖代基的妥贴处所上有C=O、C=C、环氧等布局者,可与水解再生成的酚羟基起缔合、加成等用意,可窒息内酯的规复。 理化性子 获取顺邻羟桂皮酸的法子: 1.独特布局的香豆素 2.醚化 理化性子 (4)与酸的反映 正在酸的用意下,-OH邻位有不饱和侧链时易环合; 有醚键时易水解。 理化性子 1.环合反映: 中央体阳碳离子的巩固性 叔阳碳离子 仲阳碳离子 伯阳碳离子 巩固 不巩固 如obliquetin正在HBr的管理下,中央体可天生仲和伯阳碳离子,因为巩固性仲大于伯,所以,天生产品为二氢呋喃香豆素。反映如下: 理化性子 (5)双键加成反映 侧链双键→呋喃或吡喃环上双键→C3-C4双键 理化性子 双键加水反映 如:黄曲霉素 (6)氧化反映 香豆素类因素也能发作氧化反映,常用氧化剂有高锰酸钾、铬酸、臭氧等。因为这些氧化剂氧化才华差别,香豆素被差别氧化剂所氧化的产品也差别,故史册上这些反映曾被用于香豆素的布局确定。 如高锰酸钾往往使香豆素类C3-C4双键断裂而天生水杨酸的衍生物;铬酸凡是只氧化侧链,也能氧化苯环为醌式布局,但不捣乱α-吡喃酮环。臭氧化起初发作正在侧链双键,然后是呋喃环或吡喃环上的双键,最终才是C3-C4双键。不过,目前这些反映已根本不再被利用。 (6)氧化反映 3.提取与阔别 (1)提取法子 溶剂提取法:甲醇、等,分成差别部位再阔别。香豆素类因素可用各式溶剂提取,如甲醇、乙醇、丙酮、等。其提取法子可采用等溶剂先提取脂溶性因素,再用甲醇(乙醇)或水提取大极性个别。也可先用甲醇(乙醇)或水提取,再用溶剂或大孔吸附树脂法划分为脂溶性部位和水溶性部位。溶剂提取法是香豆素类因素提取的闭键法子。 如以前胡中提取香豆素类因素,是先用乙醇回流提取,接受溶剂得醇浸膏。醇浸膏疏散正在水中,先以乙酸乙酯萃获得到脂溶性个别,再以正丁醇萃获得到香豆素苷类 碱溶酸重法:愚弄内酯性子。预防碱浓度和加热韶华。用溶剂法提取香豆素类因素,常有大宗中性杂质存正在,可愚弄香豆素类具有内酯布局,能溶于稀碱液而和其它中性因素阔别,碱溶液酸化后内酯环合,香豆素类因素即可逛离析出,也可用等有机溶剂萃获得到。 因香豆素类的开环产品顺式邻羟基桂皮酸正在碱液中长韶华加热会异构为反式邻羟基桂皮酸,故碱溶酸重法必需苛肃限定正在比力温和的要求下举办。别的,极少对酸碱敏锐的香豆素类因素不行用碱溶酸重法提取,如8位具有酰基则碱开环后不行酸化闭环;具有侧链酯基的酯基会碱水解;具有烯丙醚或邻二醇布局的会正在酸用意下水解或布局重排。 水蒸气蒸馏法:合用小分子逛离的香豆素。 小分子的香豆素类因素因具有挥发性,可采用水蒸气蒸馏法提取,但本法适宜面窄,且受热温度高而韶华长,有时有可以惹起布局的变更,现已少用。 (2)色谱阔别 逛离香豆素:硅胶、中性或酸性氧化铝为吸附剂。 香豆素苷:活性炭-硅藻土、反相柱等。 呋喃香豆素:二甲酰胺或乙二醇纤维素等。 4.检识法子 (1)物理检识:荧光 (2)化学检识:异羟肟酸铁反映 三氯化铁反映 重氮化反映 Gibb’s反映 Emerson反映 (3)色谱检识:纸色谱 薄层色谱 (1)物理检识-荧光 荧光性子:罗致UV光,物质发亮。物质受到光照耀时,除罗致某种波长的光除外还会发射出比原本罗致波长更长的光;当激励光放手照耀后,这种辉煌也随之消逝,这种光称为荧光。 香豆素母体自身即无庖代的香豆素并无荧光,而-OH香豆素正在紫外光下众人显出兰色荧光,正在碱液中荧光加强。香豆素荧光的有无,与分子中庖代基的品种和处所有必定闭连。 7-羟基香豆素显激烈蓝色荧光,加碱后变为绿色。 7,8-二羟基香豆素,荧光消逝。 羟基醚化后,荧光也削弱。 (2)化学检识-显色反映 Gibb’s反映:鉴定-OH对位(C6)有无庖代基,蓝色。 试剂是2,6-二氯(溴)苯醌氯亚胺,其正在弱的碱性要求下与酚对位烂漫氢缩合成蓝色物。 Emerson反映:鉴定-OH对位(C6)有无庖代基,血色。 试剂是4-氨基安替比林和铁氰化钾,其正在碱性要求下与酚对位烂漫氢反映天生血色。 重氮化反映:鉴定-OH的邻对位有无庖代基,红-紫红。 香豆素酚-OH邻对位无庖代时,可与重氮化试剂反映天生血色至紫血色的偶氮染料。 (2)化学检识-显色反映 三氯化铁反映:鉴定逛离酚羟基的有无,差别颜色。 具酚羟基庖代的香豆素类正在水溶液中可与三氯化铁试剂络合而形成差别的颜色。 异羟肟酸铁反映:内酯环的反映,血色。 碱性要求下,内酯开环,与盐酸羟胺中的羟基缩合天生异羟肟酸,然后正在酸性要求下与三价铁盐络合而显血色。 (3)色谱检识 纸色谱 溶剂编制:碱性 Rf小(离子态) 酸性 Rf大(分子态) 中性 拖尾(离子态、分子态) 溶剂编制:水饱和异戊醇、水饱和氯仿 正丁醇-醋酸-水(BAW 4:1:5上层) 乙酸乙酯-吡啶-水(2:1:1上层) 硼砂饱和正丁醇(能与邻二-OH络合) 显色:紫外(荧光),再喷10%KOH/EtOH或20%SbCl3 色谱检识 薄层色谱 吸附剂:硅胶(用缓冲液管理) 酸性氧化铝 张开剂:石油醚-氯仿(1:1) 石油醚-二氧六环(10:2) 石油醚-(1:1) 显色剂:紫外(荧光) 20%SbCl3 5.布局测定 (1)UV 未庖代香豆素:苯环 274nm(lgε4.03) α–吡喃酮 311nm (lgε3.72) 羟基香豆素:红移(极端是正在碱性溶剂中), 罗致峰处所随测试溶液的酸碱性而变更。 (2)IR 1750-1700cm-1 1645-1625cm-1 简易香豆素:1660-1600cm-1,3个强罗致峰 呋喃香豆素:1639-1613cm-1(呋喃环) (3)1H-NMR C=O影响:质子信号分为两组。 H3 H6 H8 正在较高场; H4 H5 H7 正在较低场。 烯氢质子:具辨别特色的信号。 H3,6.1-6.3 ppm(d,J=9.5Hz) H4,7.6-8.1 ppm(d,J=9.5Hz) 简易香豆素:苯环质子化学位移6-8 ppm。 7-氧代:5H处于最低场,δ7.38,d, J=9Hz 6H和8H处于较高场,6H(dd),8H(d) 5,7-二氧代:6H处于高场,8H处于低场d,J=2Hz 7,8-二氧代:5H处于低场7.2ppm,6H处于高场6.8ppm,d,J=9 6,7-二氧代:8H处于高场6.8ppm,5H处于低场7.2ppm,s 5,6,7-三氧代或5,7,8-三氧代:8H或6H均为单峰。 呋喃香豆素: 线) 角型:H2’ 7.5(d,J=2.5) H3’ 7.0(d,J=2.5) 布局测定 (4)13C-NMR -OR:相连C +30ppm 邻位C –13ppm 对位C –8ppm -CH3:α-C +(5-12)ppm 成苷:α-C –(0.6-1.3)ppm β-C +(0.5-1.5)ppm 呋喃或吡喃香豆素:C7 149-162ppm (5)MS 分子离子峰较强,基峰众是[M-CO]。 具有异戊烯基庖代的香豆素,易失落侧链上的甲基, 获得高度共轭的碎片,而不是先失落CO。同时还可以发作 异戊烯基的β-开裂。 实例1: 瑞香科植物用提取,经阔别获得一晶体(祖师麻)。浅黄色结晶, mp.263℃,C9H6O4。荧光不昭彰,有升华性。可溶于、乙酸乙酯、 乙醇,难溶于水。 用热NaOH/H2O可融化,加酸又可析出黄色重淀(内酯环)。 加2%FeCl3,(+)茶青色(酚-OH)。 异羟肟酸铁,(+)橙血色(内酯环)。 Emerson,(+)红棕色(酚羟基对位无庖代基)。 氨性AgNO3,(+)褐色重淀(邻二酚-OH)。 MS有178,150,122闭键碎片峰(均为M-28,提示为香豆素)。 IR:3510(-OH),1680(C=O),1600-1500(苯环),820(邻位芳氢)。 实例2: 紫花前胡中含有厚实的线型二氢吡喃香豆素,紫花前胡素D是从中 阔别到的新化合物。白色颗粒状结晶(MeOH),mp.98-99℃,[α]D-16.2 (CHCl3)。由HR-EIMS获知分子量为344.1185,由此确定分子式为C19H20O6, 不饱和度为10。紫外光下显蓝紫色荧光。可溶于氯仿、乙醇等,不溶水。 异羟肟酸铁反映阳性(内酯),FeCl3反映阴性(无酚OH)。 UV:219,257,324nm。IR:3400(-OH),1730(C=O), 1710(C=O), 1620,1570,1500,1460,1240,1080,1045(苯环、双键、内酯)。 1HNMR(CDCl3): 7.63,6.25(各1H,d,J=9.5),AB巧合,差别为H4和H3的典范罗致。 7.31,6.74(各1H,s),差别为H5和H8。 1.57,1.38(各3H,s),2个CH3。 6.07,3.90(各1H,d,J=6.8),吡喃环上H4’和H3’(反式),且有庖代基。 3.60(1H,br.s,重水相易后消逝),-OH。 6.20(1H,br.q,J=7.0),2.01(3H,br.d,J=7.0),1.94(3H,br.s),示 有庖代基-C(CH3)=CH-CH3 。 紫花前胡素D经温和碱水解,反映液用酸中和后以氯仿萃 取,再用硅胶柱色谱阔别获得闭键产品反式紫花前胡醇。 由此确定布局为3’(S)-羟基-4’(R)-当归酰氧基-线型二氢 吡喃香豆素。 6.中药实例 (1)秦皮 化学因素:药效物质闭键是香豆素类,苦枥地蜡树皮 含有七叶内酯、七叶苷;地蜡树树皮含有秦皮素、七叶内 酯;宿柱地蜡树皮中含七叶内酯、七叶苷、秦皮素等。 提取阔别:从苦枥地蜡树皮中提取阔别七叶内酯和七叶苷。 (2)前胡 化学因素:白花前胡闭键含角型二氢吡喃香豆素类, 紫花前胡闭键含线型二氢呋喃及线型二氢吡喃香豆素类。 R&D-----Research and development 新药咨议与开采 GLP----Good Laboratory Practice 药品非临床咨议质地解决规则 GCP----Good Clinical Practice 药品临床试验解决外率 GMP----Good Manufacture Practice 药品临盆质地解决外率 SOP-----Standard Operation Procedure 程序操作规程 AEIR----Animal、Equipment、Information、Regent 实行四因素 GF-----Germ free 四级, 无菌动物 NDD----New drug discovery 新药挖掘 NDC----New drug candidate 后选药物 LC---Leading compound 先导化合物 HTS---High-throughput screening 高通量筛选 NCE---new chemical entities 新鲜化学实体 Me-too 步武类药物 IND---Investigational new drug 申请举动临床咨议新药 NDA---New drug application 申请举动注册新药 CRF----Case report form 病例陈说外 ICF----Informed consent form 知情订定书 IB-----Investigator’s Brochure 咨议者手册 CRO---Contract research organization 合同咨议构制 QC-----Quality control TCM----Traditional Chinese Medicine SPF----Specific pathogen free 三级,无独特病原体 SVF----Specific virus free CL------Clean animal 二级 ,消除人蓄共患病,动物闭键流行症 CV----Conventional animal 一级(广泛)微生物不受独特限定 统计注解,环球生物技巧家当的发卖额每5年翻一翻,拉长率高达25%--30%,是宇宙经济拉长率的10倍足下。面临如斯惊人的数字,使得IT巨头比尔盖茨预言,横跨我方的下一个宇宙首富必将出自生物技巧周围。 环球视2020年为生物经济时间的临界点,我邦也生气正在2020年或许从音信经济真正进入生物经济时间。若何有用地应对这一苛酷挑衅,将直接闭连到我邦人命科学和生物技巧的发达,闭连到我邦能否正在异日的环球比赛中取得主动 。 我邦事一个生物资源大邦,具有环球10%的生物遗传资源。据不所有统计,我邦具有动植物、微生物约26万种,此中植物3万种、动物20万种、微生物3万种。 与昌隆邦度比拟,我邦生物技巧发达还存正在极少题目:欧美生物家当目前占GDP的15%-20%,而我邦则只占5%;当宇宙有20众种抢手生物药时,咱们能临盆5种,现活着界上有140众种抢手生物药时,咱们还只可临盆20众种; 生物技巧产物的拉长速率25%;融资率20%;就业拉长率12.5%;均匀股市涨幅8.76%。 近年来, 邦际医药界正正在加疾以植物资源为原料的新型药物的咨议。 科学家目前能够很疾地辨别出植物是否具有调治用意, 并能够确定有开采前程的化合物。 所以, 具有厚实植物医药资源的第三宇宙邦度正正在猛然醒悟, 它们日益感应植物资源的价格, 极少邦度正正在采纳峻厉办法, 巴西和墨西哥一经苛禁出口某些植物。其他邦度也正正在苛肃植物出口的规章。 我邦中药企业固然有众家, 不过尚无法从源流和临盆等方面保障对中药临盆实行完全的质地监控, 无法从药理及因素上有一个量化程序。 而德邦、 日本等邦度的中药公司从药材选种、 育苗等程序即起源全程质地跟踪, 每年正在科研开采上的用度占到产物发卖额的30% 足下。 高通量筛选 高通量药物筛选 ( High throughput screening ,HTS)技巧是 20 世纪 80 年代后期发达起来的一种用于寻找新药的高新技巧 ,因为该技巧的敏捷、高效等特色 ,受到邦际药物咨议机构的极大珍视 ,正在短短数年内 ,就成为新药挖掘进程中的闭键技巧妙技 ,被邦际大大都医药咨议机构渊博采用 ,并所以获得敏捷的发达。 高通量筛选 如中邦医学科学院药物咨议所药物筛选咨议室的Biomek 2000 实行室主动事务站 ,能够主动举办各式实行操作 ,筛选实行正在 96 孔板进取行 ,从加样、稀释、同化、加热(或冷却) 、洗脱、样品转变、光学测定到测天命据的搜集 ,都可主动达成 ,极大限定的裁减了人工偏差。正在妥贴要求下 ,每天筛选量可达一万或数万样本次。现正在邦际上又闪现了正在 384 孔板进取行实行的筛选主动事务站 ,使筛选量进一步提升。 高通量筛选 高通量筛选是药物咨议周围的一种改进法子,它融会了众学科的学问并联合了最新的技巧发扬,具有微量、敏捷、聪慧、确实的长处。高通量筛选对化合物量的条件低落到微克级,使得极少难以阔别纯化的自然产品和难以合成的化合物也能够用于生物活性筛选。 同时,化合物样品能够做到一药众筛,正在差别的模子上测试其生物活性,从而填补了挖掘先导化合物或候选新药的概率。 高通量筛选技巧编制的构成 1. 化合物样品库 ??? 高通量药物筛选的样品按其性子和特色分为 3 类: ①单体化合物。②粗提物。③组合化学合成化合物。目前闭键是前两类化合物。单体化合物包罗:全合成、半合成的化合物;提取的自然化合物(纯度 95 %)及其衍生物。这些化合物具有了了的化学布局和理化性子。粗提物是指中药和自然产品的提取部位或组分 ,闭键是用来对提取进程中的活性因素举办追踪。 2.主动化的操作编制??????????????? ??? 主动化操作编制愚弄打算机通过操作软件限定全部实行进程。操作软件采用实物图像代外实行器具,爽快了然的图示代外呆板的作为。主动化操作编制的事务才华取决于编制的组分,依照必要可摆设加样、冲洗、温解、离心等开发以举办相应的事务。 高通量筛选技巧编制的构成 3.高聪慧度的检测编制 ??? 检测编制凡是采用液闪计数器、化学发光检测计数器、宽谱带分光光度仪、荧光光度仪等。 4.数据库解决编制数据库解决编制负担4个方面的功效: 样品库的解决功效;生物活性音信的解决功效; 对高通量药物筛选的供职功效; 药物计划与药物挖掘功效。 高通量筛选 近年来,我邦举办了外引内联的全体化、周围化根本筑立,已初睹效果。1996年中邦医学科学院引进邦内第一台Biomek2000型实行主动化事务站;上海药物咨议所、北京军事医学科学院差别创办了药物筛选特意机构,起源从事大周围筛选事务。 高通量药物筛选 高通量药物筛选是采用体外的实行法子(闭键是分子和细胞秤谌的评议法子)评议化合物的生物活性 ,所以 ,由此筛选的结果能够了了阐明化合物生物活性的分子机制 ,但正在评议其全体动物药理反映方面 ,还受到众种成分的影响 ,存正在较大的区别 ,必要编制的后续事务举办评议。 我邦药物高通量筛选初显周围。药物高通量筛选事务正在我邦起步较晚,且不外率。中药,细胞筛选。 直到本世纪 70 年代中期 ,动物实行不停是药物筛选的根本法子。但因为动物实行必要韶华长、劳动强度大、操作技巧条件高、受试样品必要量大(约 5 g)等成分的范围 ,所以发达舒缓 ,未能举办大周围筛选。 高通量药物筛选闭键依赖于含有大宗化合物的样品库、打算机限定的主动操作编制和微量聪慧的生物反映及检测编制。 家喻户晓 ,高通量药物筛选是基于药物用意靶点正在分子、细胞秤谌进取行的药物活性的主动化大周围筛选进程。直至 20 世纪末 ,人们正在永久的医药学咨议中 ,合计挖掘了具有药理学意旨的药物用意靶点大约 500 个。人类基因组谋划的达成 ,使人类对人命气象的看法一向深刻 ,据计算 ,人体内可以的药物用意靶点大约有 5 000 个足下。 对人类基因的咨议将加疾人们对新药物用意靶点的看法 ,正在挖掘新的药物用意靶点方面 ,将会有宏大打破。新靶点的挖掘将进一步鞭策高通量药物筛选的发达 ,挖掘更众调治疾病的新药。 为了进一步咨议红桑叶活性,将其粗提物通过 HPLC举办阔别获得 71个组分,再通过同样的高通量筛选法子举办抗菌活性测定,对有活性的组分通过血琼脂法举办验证。 实行数据注解红桑叶的一个组分 #31对两种细菌有简直所有的抑止 (抑止率 99% ) ,而其它两个组分对伴放线放线杆菌 Actinobacillus actinom ycetem com itans有个别抑止。结论 所创设的高通量筛选法子简洁急促 ,筛选结果巩固牢靠 ,可用于大周围的植物提取物的抗菌活性筛选。红桑叶具有很强的抗菌活性 ,且可阔别获得活性组分 ,红桑叶具有进一步开采为抗菌药物和保健品的潜力。 温习思索题: 1.名词诠释 香豆素木脂素 苯丙素 异羟肟酸铁反映 Gibbs反映 Emerson反映 Labat反映 2.问答题 (1)看法香豆素和木脂素类化合物的根本母核及二级布局。 (2)简述香豆素和木脂素类化合物的理化性子,并诠释若何 愚弄各自的性子举办提取阔别。 (3)写出香豆素类因素碱水解的反映考剂及产品。 (4)若何检识药材中含有的香豆素类因素? (5)若何愚弄荧光法、化学显色法及波谱法辨别香豆素及木 脂素类因素。 异戊烯基双键开裂并与邻酚羟基环合 造成环的巨细肯定于中央体阳碳离子的巩固性 利用: 环合试验能够肯定酚羟基和异戊烯基间的彼此处所 预防:不宜应用浓酸,不然会发作重排反映 石油醚回流提取 石油醚液 接受至小体积 浓缩液 就寝、析晶 粗晶 冷石油醚洗 结晶(可以为混和物) 进一步阔别 单体(亲脂性香豆素) 残渣 液 回流提取 接受阔别 单体(亲脂性较弱香豆素) 残渣 乙醇提取 香豆素苷类 药材粗粉 接受阔别 乙醇液 正相和反相色谱的区别 极性填补,k’增大 极性填补,k’ 裁减 活动相极性的影响 极性组分k’小 极性组分k’大 流出步骤 极性 非(弱)极性 活动相 非(弱)极性 极性 固定相 反相色谱 正相色谱 比力项目 布局测定 布局测定 布局测定 简易香豆素类是只正在苯环一侧有庖代,且7位羟基未与6(或8)位庖代基造成呋喃环或吡喃环的香豆素类。渊博存正在于伞形科植物中的伞形花内酯,秦皮中的七叶内酯和七叶苷,茵陈中的滨蒿内酯,蛇床子中的蛇床子素,独活中确当归内酯(angelicon),瑞香中的瑞香内酯(daphnetin)等均属简易香豆素类。 补骨脂素 佛手柑内脂 欧芹属乙素 紫花前胡苷 紫花前胡苷元 石防风素 当归素 虎耳草素 异佛手柑内酯 哥伦比亚内酯 旱前胡甲素 旱前胡乙素 自然挖掘的香豆素类因素,有的化合物布局不行归属于上述三个类型,闭键包罗正在α-吡喃酮环上有庖代的香豆素类,如从胡桐中获得calanolide A正在4位是烷基庖代,具有明显的抗HIV-1逆转录酶用意。 香豆素二聚体、三聚体类,如从续随子中获得的双七叶内酯(bisaesculetin)是香豆素二聚体;异香豆素类,如从茵陈中获得的茵陈内酯(capillarin)是异香豆素类因素 蟛蜞菊内酯(Wedelolactone) 黄檀内酯(Dalbergin) 独特水解反映: * * 苯丙烯 propenyl benzene 苯丙醇 propanol benzene 苯丙酸及其缩酯 propionic acid benzene 香豆素 coumarins (1分子C6 — C3 单位) 木质素 lignins(众分子C6 — C3 单位) 木脂素 lignans (2分子C6 — C3 单位) 黄酮 flavonoids 苯丙素类 紫丁香苷(苯丙醇) 桂皮醛(苯丙醛) 咖啡酸 阿魏酸 丹参素(苯丙酸) 生源闭连示妄图 丁香酚 茴香醚 α-细辛醚 β-细辛醚 松柏醇 紫丁香酚苷 桂皮醛 (三)苯丙醛类 桂皮醛(cinnamaldehyde)是桂皮的闭键因素,也是中药复方麻黄汤的有用物质,属苯丙醛类。 咖啡酸 阿魏酸 丹参素 绿原酸 3,4-二咖啡酰基奎宁酸 沙参苷Ⅰ 腰包花苷 A 迷迭香酸 有抗血小板蚁集用意的腰包花苷A(calceolarioside A)等。别的,简易苯丙酸衍生物还可通过分子间缩合造成众聚体,如丹参的水溶性因素迷迭香酸(rosmarinic acid)。 闭于绿原酸致敏性的咨议,最早正在20世纪60年代加拿大的Freedman小组和美邦的Layton小组差别对其致敏性张开了咨议,对付其是否为致敏原确得出了截然相反的结论,今后海外闭于绿原酸根本无报道。 黄曲霉素是迄今挖掘的各式真菌毒素中最巩固的一种。目前已阔别出的黄曲霉毒素有十众种,它们包罗黄曲霉毒素B1、B2、G1、G2等。此中以B1毒性最强,耐强酸和抗紫外线℃时才起源瓦解捣乱,有激烈的致癌用意。 2001年七八月间,广州商场挖掘了大宗含黄曲霉素的劣质大米,这即是当时恐惧寰宇的“毒大米”事故;2004年6月香港发作的从广州流入的毒花生事故,经查验为黄曲霉素超标70倍,引得人心惶遽;2005年5月11日肯尼亚卫生部官员证明,该邦东部区域发作玉米被黄曲霉素污染事故,有7人因食用有毒玉米死灭。 有报道称花生油经压榨后,约有10%~15%的黄曲霉毒素随油阔别出来,其余毒素则浓缩存留于花生饼中。遵从旧例的榨油工艺,约70%足下的毒素存留于花生饼中,即是说亲近30%的黄曲霉毒素进入了压榨后的毛油。而花生因为储存欠妥又很容易受到黄曲霉菌污染,黄曲霉毒素对人和动物的强毒性和致癌性也已被大宗动物实行渊博证明,其毒性为氰化钾的10倍、砒霜的68倍,是目前挖掘的化学致癌物中最强的物质之一。 跟着科学技巧的发达,科学家们通过一系列的防霉去毒咨议,挖掘有一种叫山苍子的植物,是黄曲霉素的“克星”。他们正在黄曲霉素的程序样品中,直接加进山苍子清香油后,扫数毒素都消释了。正在一座库存1250吨的大型粮仓中试验,用12kg山苍子油熏蒸三个月后,每公斤稻谷的黄曲霉素的含量,便由100μg降到10μg以内,抵达了邦度规则程序。


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