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萜类

  第一章概论 第二章 自然产品的提取分辩 第三章 组织钻研中常用的波谱本事 第四章 生物碱 第五章 单萜 第六章 倍半萜类 第七章 虫豸激素与消息素 第八章 二萜类化合物 第九章 第十章氨基酸和肽 第十一章 碳水化合物 第十二章 黄酮类化合物 第十三章 蒽醌类化合物 第十四章 香豆素类化合物 第十五章 木脂体类化合物 第十六章 其他生物活性自然化合物 第十七章 海洋自然产品 第十八章 自然产品的化学合成 二萜(diterpenoids)20个碳,(C 通式。平凡地漫衍自然界,植物、动物、海洋生物等。 近年来,持续创造新的二萜骨架,凭据The Combined Chemical Dictionary的记录,共有119种骨架,化合物 近10 000众。重要的二萜骨架类型有: 克罗烷(cleordane)、贝壳杉烷(kaurane)、半日花 烷(1abdane)和松香烷(abietane)均正在千个以上; 紫杉烷(taxane)和abeo紫杉烷(abeotaxane)也创造了 400众个. 第七章 二萜类化合物 成、含20个碳原子的化合物类群。组织显示众样性, 重要类型有贝壳杉烷、 松香烷、乌头烷等。二萜平凡漫衍于植物界,植物渗出的乳汁、树脂等 均以二萜类衍生物为主,尤以松柏科植物最为一般。 很众二萜的含氧衍生物具有众方面的生物活性,如 紫杉醇、穿心莲内酯、合附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷 等都具有较强的生物活性。 除植物外,菌类代谢产品中也创造有二萜,从海洋 生物中也有为数较众的二萜衍生物。 第七章 二萜类化合物 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 常睹的二萜类化合物的骨架如下: mono-cyclicditerpene) 第七章 二萜类化合物 链状二萜类化合物正在自然界存正在较少,常睹的唯有平凡存正在于叶绿素的植物醇(phytol),与叶绿素分 子中的卟啉(porphyrin)贯串成酯的样式存正在于植物 中,曾举动合成维生素E、K 的原料。CH OH植物醇 Phytol 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 维生素A(vitaminA)是一种紧急的脂溶性维生素, 重要存正在于动物肝中,奇特是鱼肝中含量较充分,如 鲨鱼和鳕鱼的肝油中富含维生素A。维生素A 与眼睛 的视网膜内的卵白质贯串,酿成光敏锐色素,是维持 寻常夜间眼力的一定物质,况且维生素A也是哺乳动 物孕育必弗成缺乏的物质。 CH OH维生素 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 (2)二环二萜(dicyclic diterpene) 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 穿心莲内酯为穿心莲Andrographispaniculata中抗 菌消炎效率的活性因素,临床用于调理急性菌痢、胃肠 炎、咽喉炎等,与亚硫酸钠正在酸性条目下可制成穿心莲 内酯磺酸钠,制备水溶性打针剂。 1013 紫杉醇穿心莲内酯 Andrographolide Taxol Guan-fubase 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 从马鞭草科植物平分到的大青素(clerodin)等具有克罗烷骨架的苦味素,有强的虫豸拒食活性,活性性能团为全 氢呋喃拼呋喃环。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 银杏内酯(ginkgolides)是银杏根皮及叶的强苦味因素,已分出银杏内酯A M、J等众种内酯。银杏内酯类可调理因血小板活化因子惹起的各种歇克状报复。银 杏内酯及银杏双黄酮是银杏制剂中的重要有用因素,为治 疗心脑血管疾病的有用药物。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 雷公藤甲素(triptolide)等是从雷公藤根平分离出来的抗癌活性物质。雷公藤内酯醇具有较强的抗炎、免疫抑 制和抗生育效率。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 合附甲素是中药合白附中的具抗心律变态的活性因素,已进入邦度I类新药研制的III期临床钻研。 1013 紫杉醇穿心莲内酯 Andrographolide Taxol Guan-fubase 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 甜菊苷(stevioside)是从甜菊叶平分到的甜味苷,其甜度约为蔗糖的300倍。因其高甜度,低热量,正在医药, 食物等工业中援用平凡。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 紫杉醇(taxol)又称红豆杉醇,为90年代邦际上抗肿 瘤药三大收效之一,是红豆杉Taxus spp中活性因素, 1972岁晚美邦FDA允许上市,已成新型自然抗肿瘤药物, 对付卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好,颇受医药界珍爱,临 床需求量较大。 第二节生源相合 二萜以为源于牻牛儿基牻牛儿醇二磷酸酯的环合, 天生半日花烷二磷酸酯,脱去二磷酸酯,天生二环二萜 半日花烷。半日花烷爆发键的改观天生克罗烷。半日花 烷二磷酸酯举行第二次环合,天生三环二萜海松烷,海 松烷经重排发生松香烷。从半日花烷二磷酸酯天生一种 非经典的正碳离子,酿成四环二萜,如贝壳杉烷 (kaurane)、阿替生烷(atisane)。 第七章 二萜类化合物 大环二萜也是经牻牛儿基牻牛儿醇二磷酸酯环合而 成的。如,西松烯和假白榄烷的生源相合可示意如下: 第二节 生源相合 第三节 二萜类化合物的分辩 二萜漫衍较广,齐集正在唇形科、马鞭草科、卫矛科、 大戟科、瑞香科、杜鹃花属、红豆杉属。动物和海洋生物 也有很众二萜。波谱学的起色,二萜钻研突飞大进,很众 庞杂的组织得以确定。紧急的是心理活性钻研,二萜对人 类某些巨大疾病有很好的调理结果,如紫杉醇抗癌活性, 调理卵巢癌、肺癌,已成为当今抗癌药主药之一。 二萜利用于医药的钻研还仅仅是首先,猜测另有很众 二萜的活性尚未创造,更待探寻,二萜类化合物是很有前 景的一类化合物。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的分辩 二萜骨架能够通过脱氢响应证实。二环二萜脱氢后 天生萘的衍生物;三环二萜天生菲的衍生物。也能够通 过氧化加以证实。比如,紫杉醇用过碘酸氧化后,大环 粉碎,认识产品明了到它是由6/7/6三个环稠合而成。 上述化学响应是确定骨架的紧急手法。 运用HMBC、HMQC、TOCSY可将化合物的碳和 氢逐一归属,确定骨架。X射线衍射是确定骨架的好办 法。可运用NOESY或CD确定基团的构型。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的分辩 确定是否属于二萜有些穷困,由于二萜没有异常鉴 别响应。硫酸、硫酸香荚醛是常用响应。为辨别二萜, 能够用Lieberman响应(浓硫酸—乙酸酐)将三萜和甾体 扫除,是否为二萜、倍半萜或单萜,运用碳谱区别。是 什么骨架的二萜,需求更众谱学方式予以确定。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的分辩 二萜分辩运用正在氯仿、二氯甲烷中易溶的特质,将 它们富集起来,氧化水平高的二萜和大环二萜正在乙酸乙 酯中的熔化性更好,凭据情景收拾。运用硅胶柱和 SephedaxLH-20能够取得好的分辩。也能够用反相柱如 RP-C 18 、RP-C ,还能够运用HPLC和制备TLC加以分辩和纯化。 二萜都显示细胞毒活性。毒性过强而不行应用;毒 性太小,活性不高。找寻一个活性适中的二萜,或对它 们举行改制是一个值得深化钻研的课题。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的分辩 已分辩报道的二萜品种和数目极众,无法逐一叙述。 念明了二萜开展,参阅《Natural Product Reports 该杂志按期按年代持续地楬橥二萜类化合物的开展。第七章 二萜类化合物 半日花烷源于拢牛儿基拢牛儿醇二磷酸酯(1)的环合, C-17甲基质子电子云改观至Δ 6,7 6,7电子改观至 14,15,环合天生了半日花烷二磷酸 第四节半日花烷 若为1式构象,环合后,发生半日花烷(2)。若为3 式构象,环合后,C 20 -Me为α构型,C -H为β构型,称为ent-半日花烷(4) 第四节 半日花烷 半日花烷大批存正在。从毛喉鞘蕊花分辩的鞘蕊花素 (7)属半日花烷。从穿心莲分辩的穿心莲内酯(8)和双穿心莲内酯A(9)属于ent-半日花烷 穿心莲内酯具有抗菌、消炎的成就,近年又创造有细胞 瓦解诱导活性和抗中毒性肝毁伤的活性。穿心莲内酯的 H-NMR和13 C-NMR数据: H-NMR和13 C-NMR数据: 第四节 半日花烷 源于化合物clerodin(10),骨架11和12示意。克罗烷骨 架为十氢萘,C-4和C-5各一个烷基,C-10无庖代,C-9有 两个烷基庖代为一季碳。构型与(10)好像的母审定名为 neo-克罗烷(11),构型与(10)相反的为ent-neo-克罗烷(12)。 第五节 克罗烷二萜众睹唇形科,虫豸拒食活性。 金疮小草中neo-克罗 烷二萜,金疮小草素 (13—19)从Teucrium Pernyi平分离取得正在C-18和C-19间酿成内 teuperninC(22)第五节 从Teucriumjaponicum中,创造nor-neo-克罗烷二萜, 如teaponin(23)和teuperninD(24)。teucvidin(25)、teucvin (26) 和teuflin(27)三种异构体 第五节 从Scutellaria属平分得正在C-8和C9之间酿成螺旋内酯的neo-克罗烷,手机购彩28。像 (10)类型的neo-克罗烷二萜持续 创造,29,它们都具有虫豸拒食活性。 第五节 第六节松香烷二萜 松香烷(abietane)二萜为三环二萜,它是从海松烷 重排发生而来的。C-13位一异丙基,C-4位偕二甲基, C-20一角甲基。重排响应为 第七章 二萜类化合物 单纯松香烷松香酸(30)、C环被芬芳化的铁锈醇(31)。 A环爆发重排响应的松香烷,如卫矛科雷公藤中的雷 公藤内酯醇(雷公藤甲素,32),其A环具有α,β-不饱和γ 内酯和正在B环和C环具环氧,强的抗炎和免疫控制活性。 第六节 松香烷二萜 环重排的松香烷,从狼毒大戟平分出的jolkinolideA (33)和17-hydroxy-jolkinolideA(34);从月腺 大戟分辩出的yuexiandajisuD(35)、E(36)和F(37)。 第六节 松香烷二萜 C环具有醌类组织,唇形科鼠尾属丹参。 丹参酮A(38)的邻醌的组织,异丹参酮I(39)为对醌 组织。 第六节 松香烷二萜 从瑰丽红豆杉平分离的Abeo 9(10—20)松香烷二萜, 瑰丽红豆杉A(40)和瑰丽红豆杉B(40),对hepatoma细胞 控制效率(A,IC 50 30.21 μg/ml; B,IC 50 26.78 μg/ml 第六节松香烷二萜 化合物32和35的核磁共振数据辨别睹图8—3和图8—4。 第六节 松香烷二萜 化合物32和35的核磁共振数据辨别睹图8—3和图8—4。 第六节 松香烷二萜 第七节 海松烷二萜 海松烷二萜为三环二萜,正在松树流出的松脂中创造。 骨架由氢化菲构成,C-4偕二甲基,C-20角甲基,C-13 被一甲基和乙基或乙烯基庖代。海松烷是经半日花烷二 磷酸酯(2)重排而天生的,其响应进程为 第七章 二萜类化合物 海松烷分海松烷和异海松烷。C-13甲基α-构型,烯基 β-构型,海松烷;C-13甲基β-构型,烯基α构型,异海松 20-Me为α构型,为ent- 海松烷或ent- 异海松烷。 (41)海松烷、 (42)和(43)为异海松;(44)ent-海松烷、45和 46为9-epi-ent-海松烷、47为ent-异海松烷。 第八节 卡山烷同海松烷一样,C-13甲基重排到C-14,重排的进程为 第七章 二萜类化合物 C-14具有异丙基庖代的三环二萜,C20 -Me为β构型, -Hα构型,C环常芬芳化。第八节 第九节玫瑰烷二萜 玫瑰烷(rosane) 20-甲基 改观至C-9位,重排进程如下 第七章 二萜类化合物 第九节 玫瑰烷二萜 第七章 二萜类化合物 第九节 玫瑰烷二萜 hugorosenone(61)的 H-NMR和13 C-NMR数据如下: 第七章 二萜类化合物 四环二萜,氢化菲母核。组织62和63。62的A/B环反式、 B/C和C/D为顺式,C-20β构型,C-5α构型,D环α构型, 贝壳杉烷。63A/B反式,B/C和B/D为顺式,C-20α构型, C-5β构型,D环β构型,ent-贝壳杉烷。 第十节 贝壳杉烷二萜 ent-kaurane钻研众。ent-贝壳杉烷C-17甲基脱氢为环外 双键,ent-贝壳杉烯。 ent-贝壳杉烷有五品种型: C-20无氧庖代的ent-贝壳杉烷二萜C-20无氧庖代的ent-贝壳杉烷63。kamebanin(64)、鲁山 冬凌草甲素(65) 第十节 贝壳杉烷二萜 市售甜菊苷为自然甜味剂,蔗糖代用品,平凡用于各 种饮料,糖尿病、高血压和食用低糖者应用。甜菊苷是从 甜叶菊平分离的ent-贝壳杉烷二萜的混淆物,重要因素甜 ,67)甜度高于甜菊苷,口感更挨近于蔗糖 第十节 贝壳杉烷二萜 2.C-20氧庖代ent-贝壳杉烷二萜 C-20被氧化,与C-7酿成半缩醛或氧桥的组织。 冬凌草甲素(68),冬凌草乙素(69),冬凌草丙素(70) ,冬凌草 甲素含量0.34%,冬凌草乙素的含量0.05%。冬凌草甲素 和冬凌草乙素是冬凌草中抗癌的有用因素 第十节 贝壳杉烷二萜 7-开环ent-贝壳杉烷二萜C-6与C-7的键断裂所发生的,可用下式示意 第十节 贝壳杉烷二萜 7-开环ent-贝壳杉烷二萜开裂后,C-20与C-6公共酿成半缩醛。若C-7与C-1天生 一个六元环内酯,延命草素(71),毛叶香菜素A和B(72和 73) 第十节 贝壳杉烷二萜 4.8,9开环ent-贝壳杉烷二萜 从C-8和C-9键开裂的ent-贝壳杉烷可用下式示意 第十节 贝壳杉烷二萜 4.8,9开环ent-贝壳杉烷二萜 shikodomedin(74)和epoxyshikoccin(75) .它的组织实践上 为6/10/5三个环稠合而成。五元环中存正在有交叉共轭双 烯酮(crossco山ugateddienone)的组织 第十节 贝壳杉烷二萜 5.螺旋开环ent-贝壳杉烷二萜 冬凌草中卢氏冬凌草甲素(76)、卢氏冬凌草乙素(77) 和贵州冬凌草素(78)为螺旋开环ent-贝壳杉烷二萜。 第十节 贝壳杉烷二萜 第十一节 紫杉烷二萜 从红豆杉科红豆杉属平分离的紫杉醇(taxol,79)为代外 的二萜。紫杉醇已成为一个有用的抗肿瘤药物。1992年, 美邦食物药品办理局(FDA)允许紫杉醇上市,商品名为 Taxol,调理卵巢癌。对改观性乳腺癌、肺癌、头部和颈 部肿瘤、恶性玄色素癌和淋巴赘瘤同样有用。美邦BMS 公司第一个把紫杉醇推上市集,继中邦后,瑞典、法邦、 日本等40众个邦度已有紫杉醇面市,我邦上市的紫杉醇商 品名为“紫烷素”,又称“紫杉醇打针液”。紫杉醇依然 成为紧急的抗肿瘤药物之一,是自然二萜化合物调理巨大 疾病的一个标记。 第七章 二萜类化合物 1971年头度分辩取得紫杉醇。紫杉烷二萜仅创造于红 豆杉属植物。已从红豆杉属平分离400余种紫杉烷二萜。 6/8/6/4四环稠合,C-4和C-5之间四元氧环,C-13一个酰 氨的酯基,C-10和C-4各一个乙酰基,C-2一个苯甲酰基, C-9一个羰基,C-7和C-1各一个羟基,手性碳11个 别的一个紫杉烷衍生物cephalomannine(80)与紫杉醇结 构极其左近,紫杉醇与cephalomannine的分辩奇特穷困。 cephalomannine亦具有与微管贯串控制微管解聚的活性 第十一节 紫杉烷二萜 bacctin(82)和10-deacetyl bacctin(83)紧急衍生物。 84和85半合成紫杉醇紧急原料。由(83)为原料合成的紫 杉醚(81),同紫杉醇左近活性,毒副效率较小,1994年正在 墨西哥上市,用于调理乳腺癌和肺癌 第十一节 紫杉烷二萜 其他稠合办法的紫杉烷被创造,abeo-紫杉烷,理化常 数与紫杉烷一样。骨架分歧于紫杉烷。A环为五元环,C- 15偕二甲基位于C-1,逛离环外,C-15被氧化,C-11同C- 1直接成环。定名为11(15一1)abeo紫杉烷。Abeo紫杉烷重 排响应的机理能够用85示意如下 第十一节 紫杉烷二萜 Abeo紫杉烷对KB细胞无控制效率,但其控制微管解 聚效率与紫杉烷好像。紫杉醇的构效相合: 紫杉醇的 H-NMR数据:紫杉醇的 13 C-NMR数据: 第十二节 巴豆烷二萜 剧烈刺激性、致炎和辅助致癌的毒性。5/7/6/3四个环。 A/B环反式,少数顺式,大戟二萜醇(86)的A/B反式, 4α-大戟二萜醇(87)A/B顺式。 第七章 二萜类化合物 巴豆烷二萜刺激性最强的为12-O-十四烷酰基大戟二 萜醇-13-乙酸酯,简称TPA或巴豆因子A1,TPA和巴豆因 子S的组织如下: 第十二节 巴豆烷二萜 从我邦的狼毒大戟平分离的三种巴豆烷二萜,辨别为 化合物88、化合物89和protratine(90) 第十二节 巴豆烷二萜 大戟二萜醇的光谱数据: 第十二节 巴豆烷二萜 大戟科中创造早、数目众的二萜,有刺激致炎和辅助致 癌效率。基础母核如宏大戟醇(91),5/7/7/3四个环,C-8 和C-lO一个酮桥,C 1,2 双键正在A环,C 6,7 式。一个环丙烷组成D环。宏大戟醇的组织是以宏大戟醇三乙酸酯(92)的结晶,运用X射线衍射确定的 第十三节 宏大戟烷二萜 两个环稠合而成,即5/12两个环。从甘遂平分离取得 kansuininA~H 第十四节 (1)银杏内酯银杏叶中银杏内酯A、B、C、J、M, 6个五元环构成一个刚性骨架,顺式五元环F、A、 D和C酿成一个半球状的浮泛。D四氢呋喃环霸占笼状 浮泛的核心,D环的醚、C环和F环酯氧原子组成仿佛 冠醚的组织。 银杏内酯为强的PAF拮抗剂。银杏内酯A、B、C的 混淆物用于调理支气管哮喘药依然上市。别的,对付 脑细胞和心肌细胞都发现出维护效率。 第十五节 其他类型的二萜 (1)银杏内酯: (2)金钱松二萜 土槿皮为松科金钱松树皮,抗菌效率。活性因素为 二萜,即土槿皮酸甲、乙、丙。土槿皮甲酸和乙酸显 示抗早孕的活性 第十五节 其他类型的二萜 (一)加成响应 含有双键和醛,酮等羰基的萜类化合物,可与某些试剂发 生加成响应,其产品往往是结晶性的。这不只可供识别萜类化 合物分子中不饱和键的存正在和不饱和的水平,还可借助加成产 物周备的晶型,用于萜类的分辩与纯化。 1、双键加成响应 (1)与卤化氢加成响应 萜类中的双键与氢卤酸加成析出结晶性加成产品。 萜类化合物的化学性子 1、双键加成响应 (2)与溴加成响应 2、羰基加成响应 (1)与亚硫酸氢钠加成:含羰基的萜类化合物可与亚硫酸氢钠 爆发加成响应,天生结晶酿成物,复加酸或加碱使其解析,生 成向来的响应产品,如从香茅油平分离柠檬醛。同时含双键和 羰基的萜类化合物正在利用此法时要戒备:反当令间过长或温度 过高,然而双键爆发加成,并酿成弗成逆的双键加成物,如 檬醛的加成,条目分歧加成产品各异。萜类化合物的化学性子 2、羰基加成响应 (2)与硝基苯肼加成:含羰基的萜类化合物可与对硝基苯肼加成。 (3)与吉拉德试剂加成:Girard试剂是一类带有季铵基团的酰肼, 常用Girard T和Girard P,与含羰基的萜类爆发加成响应。 萜类化合物的化学性子 (二)氧化响应 分歧的氧化剂正在分歧的条目下,能够将萜类因素中百般基团 氧化,天生百般分歧的氧化产品。常用的氧化剂有臭氧、铬酐 (三氧化铬)等,可用来测定分子中双键的地点,亦可用于萜 类化合物的醛酮合成。 萜类化合物的化学性子 (三)脱氢响应 脱氢响应正在钻研萜类化学组织中是一种很有代价的 响应,正在钻研萜类母核骨架时有紧急道理。环萜的碳 架因脱氢改变为芬芳烃类衍生物,所得芳烃衍生物容 易通过合成的方式加以占定。平时正在惰性气体的维护 (200~300)而告竣脱氢。萜类化合物的化学性子 (三)脱氢响应 萜类化合物的化学性子 (四)分子重排响应 双环单萜正在爆发加成,打消或亲核性庖代反当令, 常爆发碳架的转移,发生Wagner-Meerwein重排,如 工业上由α-蒎烯合成樟脑的进程。 萜类化合物的化学性子


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