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萜类

  第一章概论 第二章 自然产品的提取离别 第三章 机闭商讨中常用的波谱本领 第四章 生物碱 第五章 单萜 第六章 倍半萜类 第七章 虫豸激素与音信素 第八章 二萜类化合物 第九章 第十章氨基酸和肽 第十一章 碳水化合物 第十二章 黄酮类化合物 第十三章 蒽醌类化合物 第十四章 香豆素类化合物 第十五章 木脂体类化合物 第十六章 其他生物活性自然化合物 第十七章 海洋自然产品 第十八章 自然产品的化学合成 二萜(diterpenoids)20个碳,(C 通式。普通地漫衍自然界,植物、动物、海洋生物等。 近年来,不绝浮现新的二萜骨架,按照The Combined Chemical Dictionary的纪录,共有119种骨架,化合物 近10 000众。紧要的二萜骨架类型有: 克罗烷(cleordane)、贝壳杉烷(kaurane)、半日花 烷(1abdane)和松香烷(abietane)均正在千个以上; 紫杉烷(taxane)和abeo紫杉烷(abeotaxane)也浮现了 400众个. 第七章 二萜类化合物 成、含20个碳原子的化合物类群。机闭显示众样性, 紧要类型有贝壳杉烷、 松香烷、乌头烷等。二萜普通漫衍于植物界,植物排泄的乳汁、树脂等 均以二萜类衍生物为主,尤以松柏科植物最为广大。 很众二萜的含氧衍生物具有众方面的生物活性,如 紫杉醇、穿心莲内酯、闭附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷 等都具有较强的生物活性。 除植物外,菌类代谢产品中也浮现有二萜,从海洋 生物中也有为数较众的二萜衍生物。 第七章 二萜类化合物 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 常睹的二萜类化合物的骨架如下: mono-cyclicditerpene) 第七章 二萜类化合物 链状二萜类化合物正在自然界存正在较少,常睹的唯有普通存正在于叶绿素的植物醇(phytol),与叶绿素分 子中的卟啉(porphyrin)联络成酯的形状存正在于植物 中,曾举动合成维生素E、K 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 维生素A(vitaminA)是一种主要的脂溶性维生素, 紧要存正在于动物肝中,极度是鱼肝中含量较丰盛,如 鲨鱼和鳕鱼的肝油中富含维生素A。维生素A 与眼睛 的视网膜内的卵白质联络,变成光敏锐色素,是坚持 平常夜间眼光的一定物质,况且维生素A也是哺乳动 物滋长必不行贫乏的物质。 CH OH维生素 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 (2)二环二萜(dicyclic diterpene) 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 穿心莲内酯为穿心莲Andrographispaniculata中抗 菌消炎用意的活性因素,临床用于疗养急性菌痢、胃肠 炎、咽喉炎等,与亚硫酸钠正在酸性前提下可制成穿心莲 内酯磺酸钠,制备水溶性打针剂。 CH OHHO HO OHOAc OH PhOH NHBz 1013 紫杉醇穿心莲内酯 Andrographolide Taxol Guan-fubase OAcOH HO AcO AcO 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 从马鞭草科植物平分到的大青素(clerodin)等具有克罗烷骨架的苦味素,有强的虫豸拒食活性,活性效力团为全 氢呋喃拼呋喃环。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 银杏内酯(ginkgolides)是银杏根皮及叶的强苦味因素,已分出银杏内酯A M、J等众种内酯。银杏内酯类可疗养因血小板活化因子惹起的各式息克状阻止。银 杏内酯及银杏双黄酮是银杏制剂中的紧要有用因素,为治 疗心脑血管疾病的有用药物。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 雷公藤甲素(triptolide)等是从雷公藤根平分离出来的抗癌活性物质。雷公藤内酯醇具有较强的抗炎、免疫抑 制和抗生育用意。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 闭附甲素是中药闭白附中的具抗心律异常的活性因素,已进入邦度I类新药研制的III期临床商讨。 CH OHHO HO OHOAc OH PhOH NHBz 1013 紫杉醇穿心莲内酯 Andrographolide Taxol Guan-fubase OAcOH HO AcO AcO 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 甜菊苷(stevioside)是从甜菊叶平分到的甜味苷,其甜度约为蔗糖的300倍。因其高甜度,低热量,正在医药, 食物等工业中援用普通。 第一节 常睹的二萜类化合物的骨架 第一节常睹的二萜类化合物的骨架 紫杉醇(taxol)又称红豆杉醇,为90年代邦际上抗肿 瘤药三大成果之一,是红豆杉Taxus spp中活性因素, 1972岁晚美邦FDA接受上市,已成新型自然抗肿瘤药物, 对待卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好,颇受医药界珍贵,临 床需求量较大。 第二节生源相闭 二萜以为源于牻牛儿基牻牛儿醇二磷酸酯的环合, 天生半日花烷二磷酸酯,脱去二磷酸酯,天生二环二萜 半日花烷。半日花烷爆发键的变更天生克罗烷。半日花 烷二磷酸酯举行第二次环合,天生三环二萜海松烷,海 松烷经重排形成松香烷。从半日花烷二磷酸酯天生一种 非经典的正碳离子,变成四环二萜,如贝壳杉烷 (kaurane)、阿替生烷(atisane)。 第七章 二萜类化合物 大环二萜也是经牻牛儿基牻牛儿醇二磷酸酯环合而 成的。如,西松烯和假白榄烷的生源相闭可外现如下: 第二节 生源相闭 第三节 二萜类化合物的离别 二萜漫衍较广,集合正在唇形科、马鞭草科、卫矛科、 大戟科、瑞香科、杜鹃花属、红豆杉属。动物和海洋生物 也有很众二萜。波谱学的兴盛,二萜商讨突飞大进,很众 庞大的机闭得以确定。主要的是心理活性商讨,二萜对人 类某些巨大疾病有很好的疗养恶果,如紫杉醇抗癌活性, 疗养卵巢癌、肺癌,已成为当今抗癌药主药之一。 二萜行使于医药的商讨还仅仅是入手,臆想尚有很众 二萜的活性尚未浮现,更待研究,二萜类化合物是很有前 景的一类化合物。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的离别 二萜骨架可能通过脱氢响应证据。二环二萜脱氢后 天生萘的衍生物;三环二萜天生菲的衍生物。也可能通 过氧化加以证据。比方,紫杉醇用过碘酸氧化后,大环 粉碎,认识产品理会到它是由6/7/6三个环稠合而成。 上述化学响应是确定骨架的主要技术。 诈欺HMBC、HMQC、TOCSY可将化合物的碳和 氢逐一归属,确定骨架。X射线衍射是确定骨架的好办 法。可诈欺NOESY或CD确定基团的构型。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的离别 确定是否属于二萜有些贫窭,由于二萜没有特地鉴 别响应。硫酸、硫酸香荚醛是常用响应。为甄别二萜, 可能用Lieberman响应(浓硫酸—乙酸酐)将三萜和甾体 清扫,是否为二萜、倍半萜或单萜,诈欺碳谱区别。是 什么骨架的二萜,需求更众谱学法子予以确定。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的离别 二萜离别诈欺正在氯仿、二氯甲烷中易溶的特性,将 它们富集起来,氧化水准高的二萜和大环二萜正在乙酸乙 酯中的消融性更好,按照环境收拾。诈欺硅胶柱和 SephedaxLH-20可能取得好的离别。也可能用反相柱如 RP-C 18 、RP-C ,还可能诈欺HPLC和制备TLC加以离别和纯化。 二萜都显示细胞毒活性。毒性过强而不行行使;毒 性太小,活性不高。找寻一个活性适中的二萜,或对它 们举行改制是一个值得长远商讨的课题。 第七章 二萜类化合物 第三节 二萜类化合物的离别 已离别报道的二萜品种和数目极众,无法逐一叙述。 思理会二萜发展,参阅《Natural Product Reports 该杂志按期按年代接连地发布二萜类化合物的发展。第七章 二萜类化合物 半日花烷源于拢牛儿基拢牛儿醇二磷酸酯(1)的环合, C-17甲基质子电子云变更至Δ 6,7 6,7电子变更至 14,15,环合天生了半日花烷二磷酸 第四节半日花烷 若为1式构象,环合后,形成半日花烷(2)。若为3 式构象,环合后,C 20 -Me为α构型,C -H为β构型,称为ent-半日花烷(4) 第四节 半日花烷 半日花烷巨额存正在。从毛喉鞘蕊花离别的鞘蕊花素 (7)属半日花烷。从穿心莲离别的穿心莲内酯(8)和双穿心莲内酯A(9)属于ent-半日花烷 穿心莲内酯具有抗菌、消炎的功能,近年又浮现有细胞 分解诱导活性和抗中毒性肝毁伤的活性。穿心莲内酯的 H-NMR和13 C-NMR数据: H-NMR和13 C-NMR数据: 第四节 半日花烷 源于化合物clerodin(10),骨架11和12外现。克罗烷骨 架为十氢萘,C-4和C-5各一个烷基,C-10无代替,C-9有 两个烷基代替为一季碳。构型与(10)相像的母审定名为 neo-克罗烷(11),构型与(10)相反的为ent-neo-克罗烷(12)。 第五节 克罗烷二萜众睹唇形科,虫豸拒食活性。 金疮小草中neo-克罗 烷二萜,金疮小草素 (13—19)从Teucrium Pernyi平分离取得正在C-18和C-19间变成内 teuperninC(22)第五节 从Teucriumjaponicum中,浮现nor-neo-克罗烷二萜, 如teaponin(23)和teuperninD(24)。teucvidin(25)、teucvin (26) 和teuflin(27)三种异构体 第五节 从Scutellaria属平分得正在C-8和C9之间变成螺旋内酯的neo-克罗烷,28。像 (10)类型的neo-克罗烷二萜不绝 浮现,29,它们都具有虫豸拒食活性。 第五节 第六节松香烷二萜 松香烷(abietane)二萜为三环二萜,它是从海松烷 重排形成而来的。C-13位一异丙基,C-4位偕二甲基, C-20一角甲基。重排响应为 第七章 二萜类化合物 单纯松香烷松香酸(30)、C环被浓郁化的铁锈醇(31)。 A环爆发重排响应的松香烷,如卫矛科雷公藤中的雷 公藤内酯醇(雷公藤甲素,32),其A环具有α,β-不饱和γ 内酯和正在B环和C环具环氧,强的抗炎和免疫压迫活性。 第六节 松香烷二萜 环重排的松香烷,从狼毒大戟平分出的jolkinolideA (33)和17-hydroxy-jolkinolideA(34);从月腺 大戟离别出的yuexiandajisuD(35)、E(36)和F(37)。 第六节 松香烷二萜 C环具有醌类机闭,唇形科鼠尾属丹参。 丹参酮A(38)的邻醌的机闭,异丹参酮I(39)为对醌 机闭。 第六节 松香烷二萜 从美艳红豆杉平分离的Abeo 9(10—20)松香烷二萜, 美艳红豆杉A(40)和美艳红豆杉B(40),对hepatoma细胞 压迫用意(A,IC 50 30.21 μg/ml; B,IC 50 26.78 μg/ml 第六节松香烷二萜 化合物32和35的核磁共振数据分袂睹图8—3和图8—4。 第六节 松香烷二萜 化合物32和35的核磁共振数据分袂睹图8—3和图8—4。 第六节 松香烷二萜 第七节 海松烷二萜 海松烷二萜为三环二萜,正在松树流出的松脂中浮现。 骨架由氢化菲构成,C-4偕二甲基,C-20角甲基,C-13 被一甲基和乙基或乙烯基代替。海松烷是经半日花烷二 磷酸酯(2)重排而天生的,其响应历程为 第七章 二萜类化合物 海松烷分海松烷和异海松烷。C-13甲基α-构型,烯基 β-构型,海松烷;C-13甲基β-构型,烯基α构型,异海松 20-Me为α构型,为ent-海松烷或ent-异海松烷。 (41)海松烷、 (42)和(43)为异海松;(44)ent-海松烷、45和 46为9-epi-ent-海松烷、47为ent-异海松烷。 第八节 卡山烷同海松烷雷同,C-13甲基重排到C-14,重排的历程为 第七章 二萜类化合物 C-14具有异丙基代替的三环二萜,C20 -Me为β构型, -Hα构型,C环常浓郁化。第八节 第九节玫瑰烷二萜 玫瑰烷(rosane) 20-甲基 变更至C-9位,重排历程如下 第七章 二萜类化合物 第九节 玫瑰烷二萜 第七章 二萜类化合物 第九节 玫瑰烷二萜 hugorosenone(61)的 H-NMR和13 C-NMR数据如下: 第七章 二萜类化合物 四环二萜,氢化菲母核。手机购彩机闭62和63。62的A/B环反式、 B/C和C/D为顺式,C-20β构型,C-5α构型,D环α构型, 贝壳杉烷。63A/B反式,B/C和B/D为顺式,C-20α构型, C-5β构型,D环β构型,ent-贝壳杉烷。 第十节 贝壳杉烷二萜 ent-kaurane商讨众。ent-贝壳杉烷C-17甲基脱氢为环外 双键,ent-贝壳杉烯。ent-贝壳杉烷有五品种型: C-20无氧代替的ent-贝壳杉烷二萜C-20无氧代替的ent-贝壳杉烷63。kamebanin(64)、鲁山 冬凌草甲素(65) 第十节 贝壳杉烷二萜 市售甜菊苷为自然甜味剂,蔗糖代用品,普通用于各 种饮料,糖尿病、高血压和食用低糖者行使。甜菊苷是从 甜叶菊平分离的ent-贝壳杉烷二萜的夹杂物,紧要因素甜 ,67)甜度高于甜菊苷,口感更靠近于蔗糖 第十节 贝壳杉烷二萜 2.C-20氧代替ent-贝壳杉烷二萜 C-20被氧化,与C-7变成半缩醛或氧桥的机闭。 冬凌草甲素(68),冬凌草乙素(69),冬凌草丙素(70) ,冬凌草 甲素含量0.34%,冬凌草乙素的含量0.05%。冬凌草甲素 和冬凌草乙素是冬凌草中抗癌的有用因素 第十节 贝壳杉烷二萜 7-开环ent-贝壳杉烷二萜C-6与C-7的键断裂所形成的,可用下式外现 第十节 贝壳杉烷二萜 7-开环ent-贝壳杉烷二萜开裂后,C-20与C-6大家变成半缩醛。若C-7与C-1天生 一个六元环内酯,延命草素(71),毛叶香菜素A和B(72和 73) 第十节 贝壳杉烷二萜 4.8,9开环ent-贝壳杉烷二萜 从C-8和C-9键开裂的ent-贝壳杉烷可用下式外现 第十节 贝壳杉烷二萜 4.8,9开环ent-贝壳杉烷二萜 shikodomedin(74)和epoxyshikoccin(75) .它的机闭实践上 为6/10/5三个环稠合而成。五元环中存正在有交叉共轭双 烯酮(crossco山ugateddienone)的机闭 第十节 贝壳杉烷二萜 5.螺旋开环ent-贝壳杉烷二萜 冬凌草中卢氏冬凌草甲素(76)、卢氏冬凌草乙素(77) 和贵州冬凌草素(78)为螺旋开环ent-贝壳杉烷二萜。 第十节 贝壳杉烷二萜 第十一节 紫杉烷二萜 从红豆杉科红豆杉属平分离的紫杉醇(taxol,79)为代外 的二萜。紫杉醇已成为一个有用的抗肿瘤药物。1992年, 美邦食物药品打点局(FDA)接受紫杉醇上市,商品名为 Taxol,疗养卵巢癌。对变更性乳腺癌、肺癌、头部和颈 部肿瘤、恶性玄色素癌和淋巴赘瘤同样有用。美邦BMS 公司第一个把紫杉醇推上墟市,继中邦后,瑞典、法邦、 日本等40众个邦度已有紫杉醇面市,我邦上市的紫杉醇商 品名为“紫烷素”,又称“紫杉醇打针液”。紫杉醇仍然 成为主要的抗肿瘤药物之一,是自然二萜化合物疗养巨大 疾病的一个标识。 第七章 二萜类化合物 1971岁首次离别取得紫杉醇。紫杉烷二萜仅浮现于红 豆杉属植物。已从红豆杉属平分离400余种紫杉烷二萜。 6/8/6/4四环稠合,C-4和C-5之间四元氧环,C-13一个酰 氨的酯基,C-10和C-4各一个乙酰基,C-2一个苯甲酰基, C-9一个羰基,C-7和C-1各一个羟基,手性碳11个 别的一个紫杉烷衍生物cephalomannine(80)与紫杉醇结 构极其左近,紫杉醇与cephalomannine的离别极度贫窭。 cephalomannine亦具有与微管联络压迫微管解聚的活性 第十一节 紫杉烷二萜 bacctin(82)和10-deacetyl bacctin(83)主要衍生物。 84和85半合成紫杉醇主要原料。由(83)为原料合成的紫 杉醚(81),同紫杉醇左近活性,毒副用意较小,1994年正在 墨西哥上市,用于疗养乳腺癌和肺癌 第十一节 紫杉烷二萜 其他稠合方法的紫杉烷被浮现,abeo-紫杉烷,理化常 数与紫杉烷雷同。骨架分别于紫杉烷。A环为五元环,C- 15偕二甲基位于C-1,逛离环外,C-15被氧化,C-11同C- 1直接成环。定名为11(15一1)abeo紫杉烷。Abeo紫杉烷重 排响应的机理可能用85外现如下 第十一节 紫杉烷二萜 Abeo紫杉烷对KB细胞无压迫用意,但其压迫微管解 聚用意与紫杉烷相像。紫杉醇的构效相闭: 紫杉醇的 H-NMR数据:紫杉醇的 13 C-NMR数据: 第十二节 巴豆烷二萜 激烈刺激性、致炎和辅助致癌的毒性。5/7/6/3四个环。 A/B环反式,少数顺式,大戟二萜醇(86)的A/B反式, 4α-大戟二萜醇(87)A/B顺式。 第七章 二萜类化合物 巴豆烷二萜刺激性最强的为12-O-十四烷酰基大戟二 萜醇-13-乙酸酯,简称TPA或巴豆因子A1,TPA和巴豆因 子S的机闭如下: 第十二节 巴豆烷二萜 从我邦的狼毒大戟平分离的三种巴豆烷二萜,分袂为 化合物88、化合物89和protratine(90) 第十二节 巴豆烷二萜 大戟二萜醇的光谱数据: 第十二节 巴豆烷二萜 大戟科中浮现早、数目众的二萜,有刺激致炎和辅助致 癌用意。根本母核如强盛戟醇(91),5/7/7/3四个环,C-8 和C-lO一个酮桥,C 1,2 双键正在A环,C 6,7 式。一个环丙烷组成D环。强盛戟醇的机闭是以强盛戟醇三乙酸酯(92)的结晶,诈欺X射线衍射确定的 第十三节 强盛戟烷二萜 两个环稠合而成,即5/12两个环。从甘遂平分离取得 kansuininA~H 第十四节 (1)银杏内酯银杏叶中银杏内酯A、B、C、J、M, 6个五元环构成一个刚性骨架,顺式五元环F、A、 D和C变成一个半球状的贫乏。D四氢呋喃环盘踞笼状 贫乏的核心,D环的醚、C环和F环酯氧原子组成形似 冠醚的机闭。 银杏内酯为强的PAF拮抗剂。银杏内酯A、B、C的 夹杂物用于疗养支气管哮喘药仍然上市。别的,对待 脑细胞和心肌细胞都出现出爱戴用意。 第十五节 其他类型的二萜 (1)银杏内酯: (2)金钱松二萜 土槿皮为松科金钱松树皮,抗菌用意。活性因素为 二萜,即土槿皮酸甲、乙、丙。土槿皮甲酸和乙酸显 示抗早孕的活性 第十五节 其他类型的二萜 (一)加成响应 含有双键和醛,酮等羰基的萜类化合物,可与某些试剂发 生加成响应,其产品往往是结晶性的。这不光可供识别萜类化 合物分子中不饱和键的存正在和不饱和的水准,还可借助加成产 物齐备的晶型,用于萜类的离别与纯化。 1、双键加成响应 (1)与卤化氢加成响应 萜类中的双键与氢卤酸加成析出结晶性加成产品。 萜类化合物的化学性子 1、双键加成响应 (2)与溴加成响应 2、羰基加成响应 (1)与亚硫酸氢钠加成:含羰基的萜类化合物可与亚硫酸氢钠 爆发加成响应,天生结晶变成物,复加酸或加碱使其领悟,生 成原本的响应产品,如从香茅油平分离柠檬醛。同时含双键和 羰基的萜类化合物正在行使此法时要留意:反合时间过长或温度 过高,然则双键爆发加成,并变成不行逆的双键加成物,如柠 檬醛的加成,前提分别加成产品各异。 萜类化合物的化学性子 2、羰基加成响应 (2)与硝基苯肼加成:含羰基的萜类化合物可与对硝基苯肼加成。 (3)与吉拉德试剂加成:Girard试剂是一类带有季铵基团的酰肼, 常用Girard T和Girard P,与含羰基的萜类爆发加成响应。 萜类化合物的化学性子 (二)氧化响应 分别的氧化剂正在分别的前提下,可能将萜类因素中种种基团 氧化,天生种种分别的氧化产品。常用的氧化剂有臭氧、铬酐 (三氧化铬)等,可用来测定分子中双键的地位,亦可用于萜 类化合物的醛酮合成。 萜类化合物的化学性子 (三)脱氢响应 脱氢响应正在商讨萜类化学机闭中是一种很有价格的 响应,正在商讨萜类母核骨架时有主要旨趣。环萜的碳 架因脱氢改变为浓郁烃类衍生物,所得芳烃衍生物容 易通过合成的法子加以判断。寻常正在惰性气体的爱戴 (200~300)而完成脱氢。萜类化合物的化学性子 (三)脱氢响应 萜类化合物的化学性子 (四)分子重排响应 双环单萜正在爆发加成,息灭或亲核性代替反合时, 常爆发碳架的革新,形成Wagner-Meerwein重排,如 工业上由α-蒎烯合成樟脑的历程。 萜类化合物的化学性子


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