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类异戊二烯

  万余种,构造千差万别。自然产品生物合成斟酌把这些应有尽有的构造从生源长进行编制分类,理清了这些自然产品内正在的干系。自然药物化学的职责之一是阐明具有生物活性的自然产品的构造及举行全合成,生物合成的外面有助于自然产品合成的策画和构造的推导,如

  20世纪50年代中期Robison还提出了氨基酸是生物碱的生物合成前体物假说,1960年被英邦剑桥大学AlanRushton Battersby等学者用放射性同位素标帜手腕所说明。迄今为止,生物合成依然起色成为颇具性命力的学科,其斟酌领域已简直涉及悉数类型的自然产品。

  )和头孢霉素(cephalosporin)的联合特质是它们都含有β-内酰胺环(β-lactam),这两类抗生素约占了全体抗生素墟市的65%。它们正在构造上有很众相同之处,均由形似的母核与侧链构成。所区别的是青霉素骈合的是五元环噻唑环(thiazolidinic ring),而头孢霉素骈合的是六元二氢噻唑环(dihydrothiazolidinic ring)。头孢霉素不易被青霉素酶(penicilinase)降解,以是,与青霉素比拟,不易出现耐药性。很早以前就展现,正在应用青霉菌发酵青霉素时,发酵液中同时还存正在头孢霉素。青霉素和头孢霉素的生物合成途径均已了解,正在合成的劈头阶段青霉素和头孢霉素有联合的前体,它们是3个氨基酸:L-α-氨基己二酸(L-α-aminoadipic acid)、半胱氨酸(L-cystein)和缬氨酸(L-valine)。它们正在氨基头孢烷酸(ACV)合成酶和isopenicillin N合成酶的功用下造成第一个有活性的联合前体物isopenicillin N,尔后正在合成旅途上崭露了分支,正在分支点上有一个主要的“调动阀门”扩环酶(DAOC synthase),母核的五元环不放大,直接进入了青霉素合成,要是放大成为六元环,则进入头孢霉素合成。以是,目古人们行使基因工程手腕,推广扩环酶基因,相当于将“调动阀门”掀开,同时行使基因工程手腕使流向青霉素合成的基因“合上”,使头孢霉素的合成“流”加大,既可推广头孢霉素的合成产量,青霉菌进程如许的技艺改制,可能正在工业上豪爽临盆头孢霉素。同样头孢霉素也可能将侧链切掉,得回母核,然后再接上新的侧链,得回半合成头孢霉素(图23)。

  最初,生物化学和自然药物化学干系非凡亲热。因对细胞化学(极端是卵白质和核酸)有优异的斟酌成绩而得回1910年诺贝尔心理学或医学奖的德邦知名的生物化学家Albrecht Kossel(1853—1927,图13),细胞化学的涤讪人,于1891岁首次提出一级代谢产品(primary metabolites)和二级代谢产品(secondary metabolites)的观念。Kossel还初次分散出了茶碱(theophylline),茶碱为茶叶和咖啡的有用因素。绿色植物和藻类植物体内碳的代谢途径均是从光合功用劈头的,一般可将代谢进程大致分为4个区(A~D):A区是光合功用出现的葡萄糖及其糖酶解,这一面是悉数代谢的基源;B区紧要是葡萄糖代谢出现的有机酸;C区是前体物;D区是二级代谢产品。三羧酸轮回正在此中起了主要功用。

  1893年英邦化学家John Norman Collie(1859—1942,图4)从地衣平分离出酚性化合物苔黑素(orcinol),接着正在1907年又分散出苷色酸(orsellinic acid,图5),他和他的学生揣摸这类化合物恐怕是通过乙酰基首尾相连或烯酮(ketene,CH2=C=O)群集而成,并把它们称之为聚乙酰(polyacetyl)类化合物,这是聚酮外面的雏形。

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  德邦化学家瓦拉赫(Otta Wallach,1847—1931,图1)进程短暂的兵役之后,1872年进入波恩大学凯库乐(FriedrichAugust Kekulé,1829—1896)尝试室劈头了挥发油的斟酌。正在从自然植物中提取挥发油的斟酌进程中,瓦拉赫展现此中紧要因素是低相对分子质地、不饱和的有机分子,这些分子与之前理解的低相对分子质地有机烃类化合物的本质大不无别,而且瓦拉赫展现,动作挥发油中主因素的这些小分子有机化合物之间存正在着某种干系,多半是由2个或2个以上异戊二烯(isoprene,C5H8)单元组成的含氧群集物(polymers),其将这类化合物定名为萜烯(terpenes)。瓦拉赫曾行使最简陋的化学试剂,如HCl、HBr等解析了很众自然精油中的C10H16组分萜烯构造(图2),于1887年起首总结提出了“异戊二烯法则(isoprene rule)”:自然萜类化合物都是异戊二烯的群集体,或者说自然界存正在的萜类化合物都是由异戊二烯头尾(head-to-tail)相连群集并衍变的。此法则也被称为“普通的异戊二烯法则(general isoprene rule)”“体验的异戊二烯法则(empirical isoprene rule)”或“化学的异戊二烯法则(chemical isoprene rule)”。1909年瓦拉赫揭晓了达600余页的学术著作《萜类与樟脑》(Terpene and Campher,图1)。正在人类史乘上,挥发油的运用由来已久,挥发油的斟酌正在有机化学起色的初期就依然崭露,但直到19世纪末由于瓦拉赫的斟酌才概括出挥发油中萜类化合物的构造单位,也为摩登香料科学的起色奠定了根柢。瓦拉赫也以是得回了1910年的诺贝尔化学奖。

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  Collie的聚酮外面思绪僻静了近半个世纪往后,1953年澳大利亚化学家Arthur John Birch(1915—1995,图4)进一步起色完满了Collie的聚酮外面(图6)。因缺乏尝试证据被《英邦化学会志》(the Journal of the ChemicalSociety)拒稿后,Birch转而投向了刚才创刊不久的《澳大利亚化学会志》(AustralianJournal of Chemistry),并连绵揭晓了众篇相干斟酌。1955年劈头用同位素标帜的乙酸酯说明了聚酮类化合物泉源于乙酰的群集。直到20世纪50年代中期Robert Robison(1886—1975,图4)展现了几类自然产品构造之间的生源相干,1955年牛津大学出书了其著作《自然产品的构造相干》(The Structural Relations of Natural Products),提出了知名的生源学说,席卷所谓的聚酮次甲外面(polyketonmethylenetheory),初次采用聚酮生物合成(polyketidebiosynthesis)举行外述。

  ,图26)以为某种菌类恐怕会出现可能箝制胆固醇合成的物质。这些微生物代谢产品有恐怕箝制HMGR。1972年,远藤章正在筛选了3 800种真菌后,结果展现了桔青酶Penicillium citrinum提取物也许有用地箝制胆固醇的合成,1年后得胜从桔青酶中提纯了活性物质,定名为ML-236B,也即是寰宇上第一个调血脂的自然化合物——美伐他汀(mevastatin)。他汀又称为HMG- CoA还原酶箝制剂(HMG-CoA reductase inhibitors)。而HMGR恰是胆固醇生物合成进程中的一个闭头限速酶。他汀类药物的活性部位即是甲瓦龙酸相同的羟基戊酸一面。1979年远藤章初次从红曲霉Monascus rubber平分离出具有HMGR箝制功用的化合物monacolinK。简直同偶尔间,默克公司的AlfredAlberts博士从土曲霉Aspergillus terreus中也分散出一个对付HMGR有箝制功用的化合物,定名为mevinolin。自后说明monacolin K与mevinolin为统一物质,即洛伐他汀(lovastatin)。1987年,洛伐他汀(商品名美降脂Mevacor®)被FDA答应成为第一个上市的他汀药物(图27)。受自然他汀类药物的活性部位的发动,1985年Warner- Lambert公司的青年化学家Bruce D. Roth(图26)得胜地研发出辉瑞(Pfizer Inc.)的第一小我工合成的他汀类药物——阿托伐他汀(atorvastatin)。1996岁晚,美邦食物药品监视收拾局(FDA)答应了阿托伐他汀,商品名为立普妥,劈头了一段药品起色史上的传奇。自1996年上市往后,立普妥相联连结贩卖冠军记录达10年,且是第一个年贩卖额冲破百亿大闭的热销药物,也是迄今药物史上贩卖额最大的药物,成了史上最得胜的me-best药物。

  葡萄糖经醣酵解(glycolysis)出现的丙酮酸(pyruvic acid)进程丙酮酸脱氢酶系氧化,天生乙酰辅酶A后,与由苹果酸(malicacid)天生的四碳二元羧酸草酰乙酸(oxaloacetic acid)缩合,天生柠檬酸,进入CAC。随后,进程一系列反映,2个碳原子转化为二氧化碳(CO2)分子,柠檬酸中蕴藏的化学能开释转化至还原的辅酶中。CAC的终产品如故是草酰乙酸,这使得该轮回能源源接续地氧化输入轮回的乙酰辅酶A。乙酰辅酶A既可通过脂肪酸的β-氧化天生,手机购彩也可能动作脂肪酸的前体合成脂肪酸(图14)。

  世纪下半叶,依然从自然界(紧要是植物)平分离出一系列的自然因素。跟着这些因素接续地被展现和积聚,化学家们劈头对这些小分子泉源及它们正在植物体内的造成进程出现了兴味。本文将对自然产品的生物合成,从成立到起色进程中的极少代外性合成反映举行综述,阐明自然产品生物合成起色的史乘脉络及其正在自然药物化学、有机化学及煽动新学科起色的主要功用。

  对吗啡构造的推导即是模范的案例之一。正在生物体内,一次代谢造成的几百个化合物中唯有几个是二次代谢产品的原料,由这些简陋的原料进一步转化造成数目宏伟、构造各异的自然化合物,怎样对其造成的道理、涉及反映的类型及机制举行科学的分类惹起了人们极大的兴味。生物合成的反映许众也适应有机化学反映机制,以至席卷立体化学机制。通过生源合成途径斟酌,阐明一类化合物的生物合成的每个措施,寻觅自然产品的造成纪律,阐明自然化合物构造之间的干系及一次代谢和二次代谢出现的生源相干,评释纷乱众变的自然药物化学因素之间的内正在逻辑,为自然产品的全合成具有指示事理。自然产品化学和分子生物学的起色和统一为根柢的化学生物学(chemical biology)和合成生物学(synthetic biology)的成立将催生下一次生物技艺革命。版权声明:

  三羧酸轮回以轮回中一个主要中心体柠檬酸(citric acid)定名,亦称作柠檬酸轮回(citric acid cycle,CAC),因柠檬酸自己是一种三元羧酸(tricarboxylic acid),以是称为三羧酸轮回。该轮回是1937年由德裔英邦生物化学家Hans Adolf Krebs(1900—1981,图13)展现,因此也被称为Krebs cycle。以是,Krebs得回1953年诺贝尔心理学或医学奖。早正在20世纪30年代,匈牙利生化学家Albert Szent-Györgyi(1893—1986,图13)就因阐领会CAC中的一个主要中心体延胡索酸(fumaric acid)的斟酌,得回了1937年诺贝尔心理学或医学奖。

  正在NMR和X-ray衍射技艺高度起色的即日,二者的运用固然已显得无足轻重,但正在1950年以前还很主要,是自然产品构造揣摸的主要手腕。若正在1920年以前就搞清了胆固醇和甾体化合物的生物合成途径,1928年诺贝尔化学奖得回者Reinhold Windaus(1876—1959)闭于胆固醇的缺点构造就恐怕避免(图15)。

  世纪50~70年代是甾体化合物斟酌的明朗时期,继Woodward和CarlDjerassi合成可的松后,20世纪50年代,哥伦比亚大学Gilbert Stork(1921—2017,图17)、瑞士化学家苏黎世联邦理工学院Albert Eschenmoser(1925—)和斯坦福大学的William Summer Johnson(1913—1995,图17)等人正在胆固醇生物合成的根柢上,提出一个众烯环合的假说。20世纪70年代哥伦比亚大学Ronald Charles D. Breslow(1931—2017,图17)提出了仿生化学的观念。William Summer Johnson博士把甾体化合物的全合成推向了极致,采用美妙的仿生合成手腕落成了孕甾酮(progesterone)的全合成,这是自然产品全合成史乘上的一个里程碑(图18)。英邦Nottingham大学的Gerald Pattenden(1940—,图17)发领会用一步反映合成甾体化合物4个环和7个手性中央的简单美妙手腕(图19)。1992年加利福尼亚大学Clayton H. Heathcock等人凭据仿生合成道理合成了皋比楠生物碱(daphniphyllum alkaloid)dihydro-proto-daphniphyl- line,正在烯醇化合物合成中的立体拣选性做了豪爽斟酌。他们采用甲酰化的角鲨烯经曼尼希反映,环合、水解合成取得dihydro-proto- daphniphylline,合成道途。诺贝尔化学奖得主,哈佛大学的Corey,正在1997岁首次报道了行使仿生手腕立体拣选性地合成了scalarane型二倍半萜类化合物达马烷二烯醇(dammaranedienol)(图21)。二倍半萜类化合物是海洋萜类自然产品中的一个大众族,正在陆生植物中极其少睹,其构造紧要有3品种型:manoalide型、hyrtiosane型和scalarane型。此中scalarane型最为常睹,具有很好的抗肿瘤、抗影响活性。土楠酸类化合物构造中固然有许众过错称中央,但全体分子是消旋的,以是人们设思这类化合物正在生物合成的前几步是由一系列非手性的非酶的电环合反映中出现的。这一设思正在1982年被Nicolaou所说明。正在相当温和的要求下,进程土楠酸(endiandric acid)串联反映天生了土楠酸A~C(图22)。

  20世纪30年代美邦哥伦比亚大学生物化学家Rudolph Schoenheimer(1898—1941,图8)创设了用同位素追踪生物代谢产品的手腕。Schoenheimer团队的KonradEmil Bloch博士(1912—2000,图8)独揽了这种手腕,并将其用于胆固醇的斟酌,弄了解了胆固醇的生物合成途径,并阐明胆酸、性激素和维生素D均泉源于胆固醇。德邦科学家Feodor Felix Konrad Lynen(1911—1979,图8)确定了合成胆固醇的原料乙酰辅酶A(acetyl-coenzyme A)的构造及其与脂肪酸的相干,二人分享了1964年的诺贝尔心理学或医学奖。正在此以前,Fritz Albert Lipmann(1899—1986)由于展现辅酶A(coenzyme A,CoA,图9),得回了1953年的诺贝尔心理学或医学奖。本来,正在1953年,美邦化学家Robert Burns Woodward(1917—1979,1965年获诺贝尔化学奖得回者)和英邦化学家Robert Robinson(1886—1975,1947年获诺贝尔化学奖得回者)都对胆固醇的生物合成提出了己方的假说。

  通过斟酌自然产品的生物合成也许认识这些变幻莫测的小分子正在自然界是如何造成的。自然产品生物合成的斟酌大致履历了3个阶段:第1阶段紧要是正在20世纪初到50年代之间,是遵循构造特质维系化学本质提出生源假说,如醋酸假说、异戊二烯法则等;第2个阶段是正在20世纪50年代到80年代,紧要是通过同位素标帜前体喂饲尝试来确定生物合成途径,这一阶段的斟酌使得生物合成的斟酌从假说酿成可通过尝试验证的科学,今后又起色出了刺激尝试法、洗涤菌丝法、无细胞提取液转化、遗传诱变等手腕来确定生物合成途径;第3个阶段紧要是20世纪80年代往后,维系摩登分子遗传学手腕和生物化学的手腕来整个地斟酌自然产品的生物合成,即modern genetic-guided生物合成斟酌。普通以英邦John Innes Centre的DavidAlan Hopwood于1984年正在《自然》(Nature)揭晓功效为符号,将自然产品与对应的生物合成基因干系了起来,这方面尤以聚酮合酶(PKS)和诺娜基二磷酸合酶(NPPS)类化合物的生物合成机制斟酌最为特别,近年来依然赢得了巨大的冲破,时刻还起色出了组合生物合成、全生物合成等新的斟酌对象。

  瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zürich)化学家LeopoldRužička(1887—1976,图1)正在瓦拉赫的斟酌根柢上,进一步对萜类化合物举行长远斟酌,展现异戊二烯自己并不直接插手萜类化合物的造成进程,而是异戊二烯的活化大局异戊烯基二磷酸(isopentenyl pyrophosphate,IPP)和二甲丙烯二磷酸(dimethylallyl pyrophosphate,DMAPP)直接插手萜类化合物的生物合成。1953年他提出了“生源的异戊二烯法则(biogenetic isoprene rule)”:悉数自然萜类化合物都是经甲羟戊酸(mevalonic acid,MVA)途径衍生出来的化合物,或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物,睹图3。因为Leopold Ružička正在萜类化合物、甾体激素、植物杀虫剂等方面的庞大成绩,他的尝试室成为寰宇有机化学的斟酌中央。Leopold Ružička也以是得回了1939年诺贝尔化学奖。正在此时刻,Leopold Ružička的博士生,寰宇知名化学家Albert Eschenmoser(1925—,图1)也做出了相当大的进献。

  生物合成外面斟酌的明朗时期是正在20世纪60年代中期,其主要的符号是异戊二烯途径和氨基酸途径具体立。用放射性同位素追踪标帜手腕验证了Ruzicka提出的生源异戊二烯法则(biogenetic isoprene rule),展现MVA可动作乙酸代替物而起功用,进而确立了异戊二烯途径(isoprene pathway)正在萜和甾体类化合物生物合成中的主要功用。1950年德邦生物化学家Feodor F. Lynen展现了焦磷酸异戊烯酯(IPP)的存正在。1956年美邦默克公司化学家Karl August Folkers(1906—1997,图10)展现了MVA的存正在,由此阐明了“生源的异戊二烯法则”假设创设(图11)。1993年法邦粹者Rohmer等又展现了新的非甲戊二羟酸合成途径(non-mevalonic acid pathway,mevalonate-independent pathway,图12),并举行了相干斟酌。

  同位素示踪法是行使放射性核素动作示踪剂对斟酌对象举行标帜的微量分解手腕。1896年英邦化学家,也是1921年获诺贝尔化学奖得主Frederick Soddy(1877—1956,图7)展现了放射景色,尔后展现了同位素的存正在,1913年正式引进同位素一词(isotopes)。1912年瑞典化学家、核医学之父George Charles de Hevesy(1885—1966,图7)起首试用同位素示踪技艺,并连绵做了很众相干使命,并因其开创性进献得回了1943年的诺贝尔化学奖。1932年美邦哥伦比亚大学化学家Harold Clayton Urey(1893—1981,图7)展现了重氢(deuterium)同位素,用于寻觅追踪生物合成途径,并因展现氢的同位素氘得回1934年诺贝尔化学奖。1934年法邦科学家Frederic Joliot-Curie(1900—1958,图7)和Irène Joliot-Curie(1897—1956,图7)佳偶(1935年诺贝尔化学奖得回者)展现了人工放射性(artificialradioactivity),1940腊尾至1950岁首展现了放射性同位素14C,为放射性同位素示踪法更速的起色和正在性命科学、医学、化学等范围平常运用供应了根本要求和有力保证,为人们理解寰宇开导了一个新的途径。

  阿尔德反映(Diels-Alderreaction)又叫双烯加成反映,1928年德邦化学家Otto Paul Hermann Diels(1876—1954,图24)及其学生Kurt Alder(1902—1958,图24)初次展现并报道了该反映,他们也以是得回了1950年的诺贝尔化学奖。狄尔斯-阿尔德反映是摩登有机合成极端是自然产品全合成常用的一个反映,被伍德沃德和Nicolaou等合成专家们青睐。近20年,约有400余个自然的狄尔斯-阿尔德反映加成物被接续分散、审定,探究植物中存正在的狄尔斯-阿尔德反映合成酶也成为化学家和生物学家斟酌的热门。

  正在一个自然产品的生物合成途径被阐明后,根据其生源合成途径,效法合成措施对其举行化学合成的手腕称之为仿生合成。仿生合成为生源假说供应线年RobertRobinson(1886—1975)行使曼尼希反映(Mannich)举行的第一次仿生合成颠茄碱(又称阿托品)符号着仿生合成的劈头(图16)。

  50年代美邦生化学家即1964年的诺贝尔心理学或医学奖得回者Konrad Emil Bloch(1912—2000)阐领会胆固醇生物合成途径(图25)。当时胆固醇超标和心脏疾病之间具有肯定干系的主见依然取得共鸣。1973年,高尔斯坦和布朗教导得胜创设了胆固醇合成速率分解技艺,即是通过分解成纤维细胞HMG-CoA还原酶(HMGR)的活性,间接认识了细胞合成胆固醇的才略。然后行使这一简陋技艺,确定了血液中低密度脂卵白是箝制胆固醇合成的闭头因子。二人也以是得回了1985年诺贝尔医学奖。


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